Тимусната жлеза е разположена в горната част на гръдната кост и е мястото, където по-голямата част от Т клетките се произвеждат от имунната система. Може да се мисли за тимуса като за армейски лагер, където се обучават нови войници и им се дава оръжие за борба с нахлуващите сили; в този случай Т-клетките са тези войници, а бойното поле е вашето тяло.

предотвратяване

С напредването на възрастта тимусът започва да се свива и по-малко на брой Т-клетки се създават и обучават за борба. Това структурно разпадане на тимуса е една от основните причини, поради които ставаме все по-уязвими към инфекциозни заболявания, като грип и пневмония. Другата причина е имунните клетки да стареят.

Има редица възможни решения на този проблем. Първо, проектирането на нова здрава и млада тимусна тъкан може да помогне за възстановяване на имунната система и наистина редица групи работят за това.

На второ място, някои изследователи са съсредоточени върху насърчаването на остарелия тимус да расте отново, използвайки различни подходи, като трансплантация на стволови клетки, клетъчно препрограмиране или химични съединения. Д-р Грег Фахи участва в изследването на този втори подход и ние имахме възможността да говорим с него за тази работа.

Представяме ви д-р Грег Фахи

Родом от Калифорния, д-р Фахи има бакалавърска степен по биология от Калифорнийския университет в Ървайн и докторска степен. от Медицинския колеж на Джорджия в Августа. Преди д-р Фахи е бил ръководител на секцията за криоконсервация на тъкани в Програмата за изследване на трансфузията и криоконсервацията към Американския военноморски медицински институт в Бетесда, Мериленд, където е разработил оригиналната концепция за блокиращи леда агенти.

Преди времето си в медицината на 21-ви век, където понастоящем е вицепрезидент и главен научен директор, д-р Фахи е пионер в практическото използване на криоконсервация чрез витрификация и изобретява компютърна система за прилагане на тази технология към органи в Американския червен кръст.

С над 30-годишен опит в криобиологията, д-р Fahy се счита за световен експерт по криоконсервация на органи чрез витрификация [1-3]. Той въведе съвременния успешен подход към витрификация за процеса на криоконсервация в криобиологията [4-8], а също така успя да докаже, че възстановяването на функцията на органите след криоконсервация е възможно.

Д-р Фахи също е биогеронтолог и е създател и главен редактор на „Бъдещето на стареенето: Пътища към удължаване на човешкия живот“, книга с много автори за бъдещето на биогеронтологията.

В продължение на 16 години д-р Fahy работи като директор на Американската асоциация за стареене и 6 години като редактор на AGE News, бюлетина на организацията. В момента той е член на редакционните съвети на Rejuvenation Research и Open Geriatric Medicine Journal.

Д-р Фахи любезно се съгласи да ни разкаже за някои от вълнуващите неща, по които е работил, и по-специално за изследванията, които е провеждал за подмладяване на тимуса при хората.

Здравей, Грег, благодаря ти, че намери време да говориш с нашите читатели за твоята работа. Така че от около 20-годишна възраст (или по-млада) тимусът започва да се свива и губи способността да произвежда Т-клетки, защо това се случва?

Никой не знае защо се получава атрофия на тимуса или инволюция, но това се случва при всички гръбначни животни, започвайки наистина в епохата на пубертета. Някои предполагат, че се случва да се пести енергия, тъй като производството на подходящо квалифицирани Т-клетки е много енергоемко и неефективно и разбира се, в пубертета тялото започва да отделя повече енергия за размножаване, което може да изисква компромис с използването на енергия за имунна поддръжка.

Това може да е адаптивно, тъй като в природата хората не биха живели достатъчно дълго, за да настъпи колапс на имунната система, въпреки че днес ситуацията е различна. Независимо от еволюционната причина за това, най-непосредствената биохимична причина за инволюция изглежда е предимно спад в експресията на тимусния FOXN1, въпреки че някои посочват спад в интра-тимусния IL-7 и отрицателното влияние на циркулиращите полови хормони, за пример.

Можете ли да дадете на нашите читатели няколко примера за това кои заболявания, свързани с възрастта, се насърчават от спада на функцията на тимуса.

Работата на имунната система е да се бори с инфекциозни заболявания и рак, а здравата имунна система също знае как да прави тези неща, без да атакува себе си. С имунологичното стареене или имуносенесценцията и трите тези функции отслабват. Т-клетъчният имунитет започва да се срива през 60-те години и това на практика отива до завършване преди 80. Съвпадение с това, например, виждаме повече от 90% от смъртните случаи от сезонен грип и повечето хоспитализации за грип в САЩ място при хора над 65-годишна възраст, а отговорът на ваксинацията също става по-лош.

Пневмонията също започва да става особено смъртоносна. През 20-ти век средната продължителност на човешкия живот беше значително увеличена до голяма степен от мерките за обществено здраве, които радикално намалиха смъртността от инфекциозни заболявания като туберкулоза, полиомиелит, едра шарка, дифтерия и др., Но може също да кажете, че това, което също се е случило просто да се отложи смъртта от инфекциозни заболявания за след 60-65 години, което означава, че все още остава същият основен проблем. Може би този проблем най-накрая може да бъде победен до голяма степен чрез поддържане на функцията на тимуса.

Преди двадесет години ролята на имунната система за контрол на рака не беше напълно оценена, но днес е ясно, че ключовата работа на имунната система е да атакува и елиминира раковите и предракови клетки. Всъщност, едни от най-добрите терапии за рак, създавани някога, са имунотерапиите за рак, при които собствените имунни клетки на пациента се впрягат, за да насочат и убият раковите клетки. Така че вероятно не е случайно, че при възрастните хора честотата на рака нараства в същото време имунитетът на Т-клетките се проваля. Подтекстът е, че ако може да се осъществи тимусна и имунологична регенерация, може би честотата на рака може да бъде ниска през целия живот и на всичкото отгоре, ако ракът се появи, може би имунотерапиите за рак ще бъдат по-ефективни.

И накрая, сега се приема, че третата функция на тимуса, която е да предотврати атаката на имунната система от своя гостоприемник, също намалява с възрастта. Това позволява на хроничните автоимунни реакции да се натрупват с възрастта и вероятно допринася за свързаното с възрастта хронично възпаление, което се наблюдава, което понякога се нарича „възпаление“. Това състояние има много вредни ефекти.

Наскоро проведохте клинично изпитване при хора за възстановяване на тимусната жлеза Можете ли да ни кажете каква е основната цел на проекта и какъв е напредъкът?

Изпитването беше проведено под одобрената от FDA IND и с преглед от множество научни и етични комисии. Той се състоеше от 12-месечен курс на лечение за 9 мъже, разделен на две кохорти, като първата кохорта започва през октомври 2015 г., а втората завършва през април тази година. Нашата цел беше да съберем предварителни доказателства, показващи, че е възможно безопасно да се регенерира нормалният стареещ човешки тимус и да се възстановят неговите функции, като по същество се обърне процесът на свързано с възрастта имунологично влошаване.

Избрахме да работим със здрави мъже отчасти, защото това беше малко изпитание, което изискваше сравнително еднакво население, и отчасти защото имаше повече информация за мъжете, отколкото за жените. Избрахме възрастов диапазон от 50 до 65 години, тъй като този диапазон се простира от няколко години преди това до няколко години след праговата възраст, при която имунната система има тенденция да колабира. Следователно успехът предполага възможността за предотвратяване или дори обръщане на ранните етапи на имунния колапс. В бъдещи изпитания възнамеряваме да запишем както жени, така и възрастни мъже.

Резултатните мерки включват MRI оценка на тимусната плътност преди и след лечението, проста и сложна оценка на разпределението на популацията на Т-клетки, измервания на много серумни фактори, свързани с функцията на имунната система и общото здравословно състояние, разпределение на дължината на теломерите на лимфоцитите и активността на теломеразата и биологична възраст на епигенетичния часовник на Horvath. Що се отнася до нашите резултати, на първо място, когато работите с хора, безопасността трябва да бъде основен приоритет, така че се радвам, че мога да кажа, че сме изпълнили или надхвърлили всички наши цели за безопасност.

По отношение на резултатите от изобразяването на тимус, предварителните анализи показват, че е налице последователно и значително увеличаване на плътността на тимуса, което показва заместване на мастната тъкан на тимуса с по-богат на вода материал, а в предишни проучвания върху пациенти с човешки имунен дефицит това съвпада с подобрена функция на тимуса. Повърхностните тестове за стареене на имунната система показаха подобрения при 8 от 9 мъже и успяхме да идентифицираме възможна коригираща се причина за неуспеха на 9-ия доброволец. Мъжете от всички възрасти успяха да отговорят положително и да избегнат странични ефекти. Въпреки това, най-категоричните крайни точки на нашето проучване все още се анализират на четири различни места по света, така че наистина няма да знаем окончателните резултати от нашето проучване вероятно още месец-два.

Ще видим ли скоро публикация?

Не съм сигурен за скоро, но със сигурност възможно най-скоро. Това ще бъде сложна статия с много автори и много данни за представяне, но също така и с академични съавтори от първо ниво, които могат да ни помогнат да преминем бързо през процеса на научен преглед. Във всеки случай със сигурност искаме да се уверим, че всички нови резултати се споделят с по-широката медицинска и научна общност.

Нашите читатели са любопитни какви са другите обещаващи подходи за възстановяване на функцията на тимуса. Защо избрахте човешки хормон на растежа повече от използването на трансплантации на стволови клетки като експеримента от 2015 г. [9], където те използваха TECS за възстановяване на тимус на мишка?

Избираме методи, базирани на безопасността, ефикасността и скоростта. Опростената версия на нашето лечение е доказано независимо, че работи с безопасност при пациенти с ХИВ, така че вече има обширни клинични данни за хора, които предполагат, че нашият подход ще бъде ефективен при хората. Наистина няма алтернативен подход, който вече е тестван с успех върху хората, а преминаването от мишки към хора обикновено е скъпо, несигурно и отнема много време.

Вземете например експериментите за TEC, които споменахте. Само ТЕС от миши ембрионален ден 14,5 до ден след раждането, присадени адекватно в тимуса на възрастни мишки, и ТЕС от по-късни възрасти не успяват. Парабиозата също не успя да възстанови зрелия тимус. И така, как бихте приложили това към хората? Ембрионалният ден на мишката 15-ти ден съответства на средата на третия триместър на бременността при човека, така че няма да получите необходимите клетки от човешките плодове. Може да се опитате да създадете необходимите клетки от нулата, но все още никой не знае как да го направи. Може би някой ден някой ще разбере това, а може би някой ден, много след това, FDA действително ще одобри това лечение, след като са разработени всички неизвестни до момента проблеми с безопасността.

И същото важи и за повечето други подходи, за които може би сте чували или сте мислили за себе си, действителното човешко приложение не е вероятно скоро. Пример за потенциална краткосрочна алтернатива, която често се появява, е хирургическа или химическа кастрация. Въпреки това, въпреки че гонадектомията възстановява тимуса на някакво ниво, тя не винаги възстановява имунната функция.

Освен това тестостеронът намалява сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при мъжете, овариектомията съкращава продължителността на живот при мишки, а трансплантацията на млади яйчници на стари мишки увеличава продължителността на живота им, така че и при двата пола аблация на гонадите може да има съкращаващи продължителността на живота, което отчасти би победило целта на регенерация на тимуса, да не говорим за негативните ефекти върху качеството на живот! Това е пример за лечение, което може да модулира положително тимусната активност, но да има странични ефекти, които частично или напълно надвишават ползите или които може да отнемат много време за определяне. За разлика от това, нашето лечение обикновено се понася много добре и дори има някои „положителни странични ефекти“, на които доброволците всъщност се радват.

Това, което виждаме, е, че всеки ден губим огромен брой хора заради остаряването, така че нямаме търпение. Имаме нужда от нещо, което можем да използваме в момента, почти тази минута. Ето защо използваме агенти, които FDA вече харесват или лесно ще харесат. Това трябва значително да опрости и ускори процеса на одобрение и да увеличи шансовете за успех. Ние сме на работа и търсим всеки възможен практически път напред. Останете на линия!

Бихме искали да благодарим на д-р Fahy, че отдели време да ни говори за вълнуващата му работа и сме много развълнувани да чуем, че има положителен напредък. Очакваме с нетърпение да видим публикуваните резултати в бъдеще.

Литература

[1] Fahy, G. M., Wowk, B., Wu, J., Phan, J., Rasch, C., Chang, A., & Zendejas, E. (2004). Криоконсервация на органи чрез витрификация: перспективи и скорошен напредък. Криобиология, 48 (2), 157-178.

[2] Fahy, G. M., Wowk, B. и Wu, J. (2006). Криоконсервация на сложни системи: липсващото звено във веригата за доставка на регенеративна медицина. Изследвания за подмладяване, 9 (2), 279-291.

[3] Fahy, G. M., Wowk, B., Pagotan, R., Chang, A., Phan, J., Thomson, B., & Phan, L. (2009). Физически и биологични аспекти на бъбречното витрифициране. Органогенеза, 5 (3), 167-175.

[4] Fahy, G. M., & Hirsh, A. (1982). Перспективи за запазване на органи чрез витрификация. Запазване на органи, основни и приложни аспекти, MTP Press, Lancaster, 399-404.

[5] Fahy, G. M., MacFarlane, D. R., Angell, C. A., & Meryman, H. T. (1984). Витрификацията като подход към криоконсервацията. Криобиология, 21 (4), 407-426.

[6] Rall, W. F., & Fahy, G. M. (1985). Криоконсервация на миши ембриони при-196 ° С чрез стъклосъдържание. Nature, 313 (6003), 573-575.

[7] Fahy, G. M. (1986). Витрификация: нов подход за криоконсервация на органи. Напредък в клинични и биологични изследвания, 224, 305.

[8] Mullen, S. F., & Fahy, G. M. (2011). Основни аспекти на витрификацията като метод за криоконсервация на репродуктивни клетки, тъкани и органи. Принципи и практика за запазване на плодовитостта. Cambridge University Press, Cambridge, 145-163.

[9] Kim, M. J., Miller, C. M., Shadrach, J. L., Wagers, A. J., & Serwold, T. (2015). Млади, пролиферативни тимусни епителни клетки присаждат и функционират при стареене на тимусите. Вестник по имунология, 194 (10), 4784-4795.