T Y-T Lu

1 Катедри по клинична фармакология и Център по неврология, Аделаида, Австралия

Купа

2 Катедри по имунология, Аделаида, Австралия

G Easterbrook

3 Фармацевтични отдела, Медицински център Флиндърс и Университет Флиндърс, Аделаида, Австралия

A A Mangoni

1 Катедри по клинична фармакология и Център по неврология, Аделаида, Австралия

Резюме

Ние съобщаваме за случай на значителна загуба на тегло, преживяна от 44-годишна кавказка жена, лекувана с ребоксетин. Тя е била лекувана с това лекарство по 12 mg дневно за обща продължителност 11 месеца. През съответния период нейният индекс на телесна маса (ИТМ) намалява от изходно ниво от 21,4 kg m -2 до ниско ниво от 16,8 kg m -2. Оттеглянето на лекарството доведе до пълно възстановяване на нейния ИТМ. Най-силните доказателства, свързващи ребоксетин с отслабването на тази жена, се дължат на факта, че повторното въвеждане на лекарството впоследствие е причинило подобно отрицателно въздействие върху нейния ИТМ.

Въведение

Ребоксетин е селективен инхибитор на обратното поемане на норадреналин. Използва се като средство от втора линия при лечението на тежка депресия [1]. Неотдавнашно проучване пропагандира ролята му на спомагателна терапия за отслабване на индуцираното от оланзапин наддаване на тегло при пациенти с шизофрения [2]. Ние съобщаваме за случай на дълбока загуба на тегло, преживяна от 44-годишна жена, лекувана с ребоксетин.

Субектът е била 44-годишна кавказка жена с изходно телесно тегло 55,0 kg и ръст 1,6 m (индекс на телесна маса 21,4 kg m -2).

Медицинската история на жената включва неактивна хронична инфекция с хепатит С с нормална чернодробна функция, неподвижен ревматоиден артрит, гастроезофагеална рефлуксна болест, хипертония и биполярно разстройство на настроението. Медикаментозната терапия включва хидроксихлорохин 200 mg два пъти дневно, рабепразол 20 mg дневно и фелодипин 2,5 mg дневно. Започнала е лечение с ламотрижин 100 mg дневно и ребоксетин 12 mg дневно през юли 2003 г.

Жената не консумира алкохол и през целия си живот не пуши. Хранителната й история не беше забележителна. Тя не страда от ненормално хранително поведение. Освен това няма фамилна анамнеза за окултни злокачествени заболявания.

Жената започва да изпитва намаляване на телесното си тегло два месеца след започване на лечението с ребоксетин. Тя отслабваше средно с 0,5 kg за две седмици между септември 2003 г. и юни 2004 г. През съответния период теглото й драстично намаля от изходно ниво от 55,0 kg до ниско от 43,0 kg (Фигура 1).

загуба

Индексът на телесна маса и телесното тегло се променят по време на лечение и отнемане с ребоксетин. ИТМ (•), тегло (⋄)

Пациентката съобщава за загуба на апетит, въпреки че поддържа три хранения на ден. Тя не повръщаше или не се чувстваше гадна. Бяха проведени няколко изследвания, за да се изключат органичните причини за загуба на тегло. Те включват тестове за функция на щитовидната жлеза, кратък тест за синактен и изображения на корема и таза. Жената също е претърпяла горна и долна ендоскопия, за да се изключи окултно злокачествено заболяване на стомашно-чревния тракт. Резултатите бяха по същество нормални. Въпреки висококалоричните хранителни добавки, препоръчани от диетолог, телесното й тегло не успя да се увеличи.

През юни 2004 г. жената претърпява контролирано оттегляне на ребоксетин и ламотрижин за период от 3 седмици. В началото на юли 2004 г. и двете лекарства бяха прекратени и бяха въведени алтернативни стабилизиращи настроението средства (миртазапин 30 mg дневно и оланзапин 5 mg дневно). Последва постепенно и пълно възстановяване на телесното тегло на жената (Фигура 1).

По-късно обаче се почувства, че контролът върху биполярното разстройство на тази жена става неоптимален. Следователно, само ребоксетин е въведен повторно от нейния психиатър в началото на октомври 2004 г. в същата доза от 12 mg дневно. Това съвпадна с поредното намаляване на нейното телесно тегло и индекса на телесна маса (ИТМ). В началото на ноември 2004 г. телесното тегло на жената е 51,0 кг (Фигура 1). Въпреки лечението настроението на жената остава дълбоко депресирано. Тя беше изтеглена от ребоксетин за пореден път в средата на ноември 2004 г. По време на писането на статията в началото на декември телесното й тегло бе обратно към изходното ниво (Фигура 1).

Дискусия

Ребоксетин е сравнително ново психотропно лекарство [1]. Основното показание за употребата му е като средство от втора линия при лечението на тежка депресия [1]. Въпреки че лекарството обикновено се понася добре, този доклад идентифицира едно сериозно нежелано събитие, което до този момент не е докладвано в литературата.

Връзката между употребата на ребоксетин и намаляването на ИТМ е силно замесена в това проучване на случая, тъй като лечението и отнемането на ребоксетин представляват решаващ фактор по време на всяка фаза на флуктуация на теглото. Лечението с ребоксетин корелира със значителен отрицателен ефект върху ИТМ, докато оттеглянето му е свързано с пълно възстановяване. По-специално, намаляването на ИТМ след повторно предизвикване с това лекарство засилва вероятностните доказателства в полза на индуцирано от ребоксетин нежелано събитие [3]. Резултат 7 по скалата за нежелани лекарствени реакции на Naranjo показва, че нежеланото събитие е най-малко вероятно [4].

Намаляването на ИТМ е много малко вероятно да бъде приписано на други фактори, тъй като те са останали стабилни в целия сценарий на случая. Няма промени в други лекарства; настроението и хранителният навик на жената не се променяха; и органичните причини са били изключени от набор от доста задълбочени разследвания. Единствената несигурност е дали ламотрижин може да е допринесъл за нежеланото лекарствено събитие. Търсенето на текущата литература чрез PubMed не успя да намери доказателства в подкрепа на възможната роля на ламотрижин. Освен това, по време на второто въвеждане на ребоксетин с последваща загуба на тегло, пациентът не е получавал ламотрижин.

Търсихме в базата данни на Световната здравна организация за доклади за загуба на тегло и/или анорексия, свързани с ребоксетин. Към октомври 2004 г. има 11 непубликувани доклада от този вид [5]. В тези отчети обаче няма информация за точната последователност на събитията [5]. Най-драматичното описание е това на мъж с тегло 100 кг, развиващ анорексия и загуба на тегло от 20 кг. Отново периодът от време не беше посочен.

Приемайки шансовете, че отрицателният ефект върху ИТМ се дължи на употребата на ребоксетин в този случай, човек трябва да се опита да предложи фармакологично обяснение. Един от възможните механизми е способността на лекарството да инхибира частично повторното усвояване на серотонина в централната нервна система. Серотонинът е замесен в регулирането на хранителното поведение и контрола на апетита [6]. Нарушаването на тази система може да доведе до клинични симптоми на анорексия и последваща загуба на тегло [6]. Следователно, ребоксетинът може би не е толкова селективен инхибитор на обратното поемане на норадреналин, както се твърди. Друг възможен механизъм е свързан с потенциалното взаимодействие на ниво ензим. Ребоксетин се метаболизира предимно от CYP3A4 изоензим на цитохром P450. Проучванията in vitro показват, че той също е слаб инхибитор на CYP3A4 [7]. При тази тема е възможно при доза от 12 mg дневно да се появи самоинхибиране на метаболизма. Тогава това може да доведе до прекомерно високи концентрации на ребоксетин, който след това преодолява своята селективност към норадреналин. От друга страна, не сме открили доказателства, че или рабепразол, или фелодипин причиняват инхибиране на CYP3A4. Освен това субектът не е консуматор на сок от грейпфрут.

Трябва да се посочи, че докато препоръчителната терапевтична доза за ребоксетин е 8 mg дневно, по-високи дози до 20 mg дневно са изпробвани и толерирани в случаи на непълен клиничен отговор [8]. Следователно, дозата на ребоксетин, приложена на този субект (12 mg дневно), не може да се приеме като предозиране.

По отношение на управлението на този клиничен проблем, ние предлагаме съветите за отнемане на ребоксетин като най-целесъобразния метод за обръщане на загубата на тегло. Висококалоричната хранителна добавка изглежда неефективна при решаването на този проблем. Следващото възстановяване на теглото може да се очаква да настъпи в рамките на седмици след спиране на лекарството.

В обобщение, ребоксетин е ново психотропно лекарство, използвано при лечението на тежка депресия и шизофрения [1]. Освен това пилотните проучвания, включващи ребоксетин при лечението на хранителни разстройства, също препоръчват използването на това лекарство при тези състояния [9, 10]. Този доклад за сериозна загуба на тегло, свързана с употребата на ребоксетин, подчертава едно сериозно нежелано събитие, което има потенциал да причини значителна заболеваемост. Повече доказателства за неговия профил на безопасност са оправдани, преди подобни промоции да станат широко приети.