Mi-Jeong Lee

1 Катедра по медицина, Секция по ендокринология, диабет и хранене, Медицински факултет на Университета в Бостън, Бостън, Масачузетс, САЩ

ролята

Pornpoj Pramyothin

1 Катедра по медицина, Секция по ендокринология, диабет и хранене, Медицински факултет на Университета в Бостън, Бостън, Масачузетс, САЩ

2 Катедра по медицина, Медицински факултет, болница Siriraj, университет Mahidol, Банкок, Тайланд

Калипсо Карастергиу

1 Катедра по медицина, Секция по ендокринология, диабет и хранене, Медицински факултет на Университета в Бостън, Бостън, Масачузетс, САЩ

Сюзън К. Фрид

1 Катедра по медицина, Секция по ендокринология, диабет и хранене, Медицински факултет на Университета в Бостън, Бостън, Масачузетс, САЩ

Резюме

1. Въведение

In vivo ефектите на GC са сложни. Патофизиологичните нива причиняват разграждане на мускулните протеини, както и системна инсулинова резистентност, докато физиологичните нива са от решаващо значение за мобилизиране на складираното гориво за „борба или отговор на полета“, както и за попълване на запасите от мазнини, когато нивата на инсулин се повишат с храненето. Повечето in vivo проучвания включват прилагане на високи концентрации на GC, което не дава представа за това как физиологичните вариации в системните и тъканните нива на кортизол през целия ден влияят върху системния и тъканно специфичен метаболизъм. Освен това анализът на in vivo последствията от хиперкортизолемия върху адипоцитите е частично объркан от промени в приема на храна, компенсаторна хиперинсулинемия и активиране на симпатиковата нервна система [66]. Изследванията на действието на GC in vitro също често са трудни за тълкуване, тъй като обикновено включват непрекъснато лечение с много високи нива на дексаметазон (Dex), агонист на глюкокортикоидни рецептори (GR) тип II.

GCs имат различни ефекти върху биологията на мастната тъкан. Те са необходими за индуциране на липогенни гени, регулират липолизата [85] и мастната ендокринна функция [9,29,60,63] и играят важна роля за ограничаване на възпалението на мастната тъкан при затлъстяване [84]. GCs са необходими и за диференциация на адипоцитни предшественици [40,80] и поддържане на адипогенни гени в култивирани адипоцити и мастна тъкан [63,126]. Все по-голям брой проучвания разглеждат взаимодействията на GC и инсулина и въздействието на синергизмите между тези два основни хормона при регулирането на разпределението на мазнините и функцията in vivo и in vitro.

Тук ние преглеждаме наличните знания за действията на GC върху мастната тъкан, опитвайки се да разграничим GC ефектите върху различни клетъчни типове, които се намират в тъканите, както и проучвания, използващи модели на клетъчни култури, които изследват директните ефекти на GC върху адипоцита. Ще разгледаме накратко клетъчните и молекулярните механизми, медииращи действието на GC на нивата на рецепторите и рецепторите, и ще обсъдим сегашното разбиране на механизмите, чрез които GCs влияят на затлъстяването и разпределението на мазнините.

2. Глюкокортикоидите подпомагат отлагането на мазнини и централното затлъстяване

Мощните ефекти на GC върху натрупването на мастна тъкан са ясно демонстрирани от ранни проучвания, показващи, че адреналектомията предотвратява затлъстяването при плъхове Zucker и това се обръща чрез заместване на кортикостерон [28]. При модели на мишки свръхекспресията на 11-бета хидроксистероидна дехидрогеназа 1 (HSD1) с помощта на мастен специфичен промотор (aP2), който произвежда висока локална концентрация на кортикостерон в мастната тъкан, води до преференциално разширяване на мезентериалната (висцерална) мастна тъкан поради хипертрофия на адипоцитите [72 ]. Обратно, генетичното или фармакологичното инактивиране на HSD1 води до слаб, чувствителен към инсулин фенотип [51,53,75].

При хората излишъкът на кортизол на системно ниво води до 2 до 5 пъти увеличение на централните, особено висцералните мастни тъкани (синдром на Cushing’s), докато периферните sc депонират отпадъци [35,93,119]. Въпреки че клиничната литература описва разхищаването на периферни мазнини при синдрома на Кушинг, мащабите на ефекта в различни места на sc с помощта на образни методи на цялото тяло и неговата обратимост при лечение остават слабо документирани. Едно проучване предполага, че очакваните депо разлики в размера на адипоцитите между двете основни депа, т.е. по-малки коремни от глутео-бедрените адипоцити, се губят при синдрома на Кушинг [91], което предполага хипертрофия на коремните адипоцити. Преференциалното разширяване на коремната мастна тъкан при синдрома на Кушинг се медиира, поне отчасти, от повишената активност на липопротеинова липаза (LPL), стъпката, определяща скоростта за хидролиза и поемане на циркулиращите TG-мастни киселини в адипоцити, заедно с ниски липолитични нива [91] (също както е прегледано в [70]). Допълнителни in vitro, както и in vivo проучвания, използващи проследяващи методологии, са очевидно необходими, за да се разбере как острата и хронична хиперкортизолемия насърчава централното отлагане на мазнини, докато губи периферни депа.

3. Допринасят ли системният или локален излишък на глюкокортикоиди за централното затлъстяване?

3.1. Системните нива на кортизол са нормални при затлъстяване

Последиците от циркадните вариации на кортизола и взаимодействията с храната за действие на GC в мастната тъкан също заслужават да бъдат разгледани. Например, пулсът на кортизол увеличава лептина само когато се дава заедно с храна или инсулин [56,57]. Всъщност GC са важни за регулиране на циркадните явления на цялото телесно ниво. GC свързват централния хипоталамусен часовник с периферните часовници в множество тъкани, така че дневните функции са в крак с екологичните цикли на светлина и хранене [4]. На ниво адипоцити, супрафизиологичните дози GC могат да повлияят остро на експресията и ритмичността на тактовите гени [36,124]. Като се има предвид, че генетичното нарушаване на часовниците на гените, специфично в мастната тъкан, причинява затлъстяване [81], бъдещите проучвания на това как вариациите в модела на секреция на кортизол засягат регионалното отлагане на мастната тъкан и функцията при хората са явно необходими. Скоростта на оборота на GC в мастната тъкан обаче е ниска и вероятно не се влияе от остри колебания в нивата на циркулиращия кортизол [47]. По този начин местното производство на GC може да е по-важно във физиологичния контекст, както е обсъдено по-долу (раздел 3.2).

3.2. Местното производство на кортизол се увеличава в мастната тъкан на затлъстели лица

Докато серумните нива на кортизол не са ясно повишени при затлъстяването при хора, повишеното локално активиране на кортизол от кортизон в мастната тъкан е свързано със затлъстяването [23,50,62,88]. Вътреклетъчните нива на кортизол се регулират от HSD1 и HSD2. HSD1, зависим от NADPH ензим, се експресира в много тъкани, включително черния дроб и мастната тъкан, и действа предимно като редуктаза, генерирайки кортизол in vivo. HSD2, изразен в бъбреците и дебелото черво, инактивира кортизола до кортизон, предпазвайки минералокортикоидния рецептор (MR) от активиране от кортизол.

HSD1 нокаутиращите мишки са защитени от затлъстяване, хипергликемия и дислипидемия, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини [51,53,75], докато свръхекспресията на HSD1 в мазнини води до затлъстяване с метаболитен синдром [72]. Свръхекспресията или нокаутирането на HSD1 засяга предимно интраабдоминалните, особено мезентериалните мазнини, при мишки [72,75]. По същия начин, прилагането на инхибитор на HSD1 в доза, която не засяга приема на храна, предизвиква преференциална загуба на мезентериална мастна тъкан при мишки [7]. Нокаутиращата мишка HSD1 също проявява зависими от депото и диетата ефекти върху мастното възпаление и насърчава разпределението на sc мазнини [120]. Ще бъде важно да се разбере как фината настройка на производството на вътреклетъчен кортизол в специфични мастни депа влияе върху възпалението и метаболизма при затлъстяване.

При хората повечето, но не всички проучвания, които изследват връзката на затлъстяването с мастната иРНК на адипозната HSD1 и активността на редуктазата, показват положителни корелации с ИТМ и размера на адипоцитите [23,50,62,88,111]. Не е ясно обаче дали експресията на високо мастна HSD1 е причина или компенсаторен механизъм при човешкото затлъстяване. Предполага се, че по-високият синтез на кортизол във висцералните мазнини допринася за преференциалното разширяване на това депо. В съответствие с тази идея, едно проучване установи по-висока активност на HSD1 редуктаза в стромални клетъчни култури, получени от мастна тъкан, отколкото от коремна мастна тъкан. Съобщават се и противоречиви резултати, които не показват депо разлики в активността на HSD1 в прясна тъкан [62,111] и по този начин не е ясно дали увеличеното местно производство на кортизол допринася значително за натрупването на висцерална мазнина. Изследвания на човешка мастна тъкан в органна култура показват, че Dex причинява специфично за депо повишаване на активността на HSD редуктазата в оменталната, но не и коремната мастна тъкан [62], което предполага механизъм, чрез който GC насърчава висцералното затлъстяване в отговор на стрес.

Съобщава се, че HSD2 се експресира в неадипоцитни клетъчни популации в човешките мастни тъкани. Докато нивото на експресия на HSD2 или неговата активност не се повишава при затлъстяване, няколко проучвания установяват, че нивата на експресия на HSD2 са по-високи в оменталната мастна тъкан [62,116], което предполага по-висок оборот на кортизол във висцералното депо. По-високият процент на оборот може да осигури механизъм за фина настройка на производството на ГХ и следователно действия в това депо в отговор на хранителни или хормонални сигнали. Потенциални вариации в местните нива на ГХ през целия ден и възможни вариации при хранене все още не са системно проучени. В този контекст е важно да се отбележи, че повечето изследвания на производството и действието на кортизол в мастната тъкан се провеждат в състояние на гладно през нощта. Basu et al [5] установяват, че храненето индуцира производството на кортизол и това се дължи на екстрапланхнично производство на тъкан. Изследванията на специфични за тъканите промени, предизвикани от храненето, в метаболизма на пререцептора на GC и техните медиирани от рецептора действия ще бъдат важни за разбирането на сложната физиология на този хормон в контекста на затлъстяването, прекомерното хранене и метаболитния синдром.

4. Молекулни механизми, регулиращи глюкокортикоидните действия върху адипоцитите

4.1. Роля на глюкокортикоидния рецептор тип II

Счита се, че действието на GC върху прицелните клетки се медиира от глюкокортикоиден рецептор тип 2 (GR, NR3C1), член на суперсемейството на ядрените рецептори, който се експресира на практика във всички тъкани. Несвързаният GR се намира в цитоплазмата като хетерокомплекс с няколко протеина на топлинен шок и шаперонови комплекси [76]. Свързването на лиганд предизвиква конформационни промени в рецептора, които водят до дисоциация от хетерокомплекса и транслокация в ядрото. GR хомодимерът се свързва със специфични места на ДНК, елементи на глюкокортикоиден отговор (GRE) и стимулира експресията на целевия ген. GR също се асоциира с по-малко добре дефинирани отрицателни GRE и трансрепресира генната транскрипция. Веднъж обвързани с GRE, конформационните промени в рецептора водят до ремоделиране на хроматин и набиране на кофактори и транскрипционните машини.

Известно е, че GR взаимодейства с други транскрипционни фактори чрез директни протеин-протеинови взаимодействия, взаимно регулирайки транскрипционните дейности на другия. GR взаимодействието с AP-1 и NF-kB е важно за GC-медиираната трансрепресия на възпалителни цитокини [8], а взаимодействието му с COUP-TFII е важно за действията на GC върху метаболитната генна експресия [18]. Известно е също, че GR се свързва със STAT3 [59], STAT5 [6] и естрогенните рецептори [17]. В допълнение, цитоплазмен или свързан с мембраната GR причинява бързо, негеномно сигнализиране [103], добавяйки към сложността на GC-GR медиираните действия.

Последният напредък в GR биологията показва, че множество транскрипционни (α и β) и транслационни изоформи (A, B, C1, 2, 3 и D1, 2, 3) се изразяват в клетъчен тип или специфични за тъканите начини [76]. GRα и β се генерират чрез алтернативно сплайсиране на екзон 9 (9α и 9β). Подобно на GRα, GRβ е повсеместно експресиран, но като цяло на по-ниски нива от GRα. GRβ действа като доминиращ отрицателен инхибитор на GRa и неговата експресия се увеличава от провъзпалителните цитокини, което води до GC резистентност [122]. GRβ също проявява GRα-независима транскрипционна активност [52]. Докладват се допълнителни варианти на сплайсинг, GRγ, GR-A и GR-P, които влияят върху сигнализирането на GC [76]. Групата на Cidlowski демонстрира, че осем подтипа GR протеини се генерират от GRα mRNA чрез алтернативно иницииране на транслация [67]. Използването на различни места за започване на транслация е тъканно специфично и по този начин относителното изобилие на всяка изоформа се различава между тъканите. GR изоформите активират както уникални, така и общи гени [67], разкривайки сложността на GC сигнализирането чрез GR транслационни изоформи. Открихме тези транслационни изоформи в човешките мастни тъкани (непубликувано наблюдение, MJL и SKF). Тяхната роля в модулирането на GC действието в адипоцитите и други клетки в мастната тъкан остава да бъде изяснена.

Транскрипционната активност на GR се модулира допълнително чрез пост-транслационни модификации. Човешкият GR се фосфорилира на своя N-край в три основни места (серин 203, 211 и 226) [48]. Фосфорилирането на GR влияе върху транскрипционните дейности на GR чрез промяна на афинитета на лиганд и ДНК-свързване и набирането на кофактор. Фосфорилирането в серин 211 зависи от лиганда и е свързано с ядрена локализация и активиране. Серин 226 е насочен от митоген активирани кинази (MAPK) и този механизъм свързва високите нива на възпалителни цитокини с GC резистентност в редица болестни състояния [48,107]. Логично е да се постулира, че високите нива на възпалителни цитокини в затлъстелите в сравнение с постните мастни тъкани могат да повишат нивата на експресия на GRβ, както и фосфорилирането при серин 226 и да доведат до GC резистентност, но нито едно проучване до наше знание не е разглеждало този проблем.

4.2. Роля на тип I глюкокортикоиден рецептор в мастната биология

Последните проучвания показват, че минералокортикоидният рецептор (MR, NR3C2), тип 1 глюкокортикоиден рецептор, също се експресира в мастната тъкан [44] и играе важна роля в адипогенезата и мастната ендокринна функция [45,71]. Относителният принос на GC-GR и GC-MR в определена тъкан е далеч по-малък от ясен и зависи от относителното изобилие на MR и GR, нивата на циркулиране на GC и алдостерон и локалната конверсия на кортизон-кортизол чрез HSD1 и HSD2. MR се свързва с кортизол с 10 пъти по-висок афинитет от GR [3] и в класически MR прицелни тъкани, като бъбреци, MR активирането от кортизол се спестява чрез инактивиране на кортизол чрез HSD2. Тъй като циркулиращите нива на алдостерон са 100–1000 пъти по-ниски от кортизона и HSD2 се изразява при много по-ниски нива от HSD1 в мастната тъкан [23,62,116], възможно е високата локална концентрация на кортизол в мастната тъкан да активира както GR, така и MR.

MR активирането се увеличава, докато активирането на GR намалява експресията на възпалителния адипокин като интерлевкин-6 (IL-6) и инхибитор на плазминогенен активатор 1 [45]. Селективният MR антагонист еплеренон намалява мастната експресия на провъзпалителни гени и инфилтрацията на макрофаги в мастната тъкан с подобряване на инсулиновата чувствителност при модели със затлъстели гризачи [38,43,44]. За разлика от това, Dex (селективен агонист за GR) намалява експресията на възпалителния цитокин в мастната тъкан [9,29,63] и инфилтрацията на макрофаги в мастната тъкан in vivo [84]. И двете нива на експресия на HSD1 и MR са повишени в мастната тъкан със затлъстяване, докато HSD2 и GR не са [44,62,116]. По този начин относителният принос на GC-MR пътя може да бъде увеличен при затлъстяване и да допринесе за възпаление на мастната тъкан при затлъстяване.

4.3. Депозависими действия на глюкокортикоиди: роля на GR и MR

5. Глюкокортикоидни действия върху функцията на мастната тъкан

GCs засягат почти всеки аспект на мастната тъкан, включително развитието, метаболизма и ендокринната функция (Фигура 1).