Лекциите на Dunham изследват биологичните основи на затлъстяването, инсулиновата резистентност

тънък

2015 г. лекторът от „Дънъм“ Стивън О’Рахили говори за генетичната основа на затлъстяването и инсулиновата резистентност. Изображения: Стив Липофски

Съществува общо съгласие, че общият спад на физическата активност и по-голямата наличност на евтини висококалорични храни са причина за увеличаването на затлъстяването, което алармира голяма част от света.

„Ако обаче живеем в обезогенна среда, защо не всички са дебели?“ попита Стивън О’Рахили, професор по клинична биохимия и медицина в Университета в Кеймбридж и изтъкнат лектор в лекторския курс на Едуард К. Дънъм за насърчаване на медицинските науки в Харвардското медицинско училище през 2015 г.

„Наистина има само две широки обяснения: Или слабите хора са биологично различни, или са по-добри от морална гледна точка“, каза той в първата от двете 60-минутни беседи за човешкото затлъстяване и инсулиновата резистентност.

Не много отдавна втората теория се развихри, но благодарение до голяма степен на изследванията на О’Рахи и неговите колеги, стана ясно, че податливостта на индивида да затлъстява или остава слаб зависи повече от генетиката, отколкото от силата на волята.

„Стив не е просто велик учен, той е велик учен, който е променил начина, по който гледаме на важен клиничен и социален проблем: човешкото затлъстяване“, каза Клиф Табин, Джордж Джейкъб и Жаклин Хейзъл Ледер, професор по генетика и председател на катедрата по генетика в HMS, който представи лекциите на О'Рахи в амфитеатъра на Конферентен център Мартин на 6 и 7 април.

„Неговите пионерски изследвания първо установиха, че мутациите в единични гени, гени, за които се оказа, че участват в контрола на апетита, могат да доведат до тежко затлъстяване при хората“, каза Табин. „Наистина се дължи на работата на Стив, че сега разглеждаме затлъстяването като невроповеденческо разстройство, такова с неврологични корени дълбоко в мозъка.“

В началото на лекциите Джефри С. Флиер, декан на Медицинския факултет на Харвардския университет, припомня с умиление времето, прекарано от О’Рахили като сътрудник в лабораторията на Флиър в днешния медицински център „Бет Израел Дяконес“.

„Там започнахме да споделяме интерес към изследването на необичайни и екстремни клинични синдроми като начин за изследване на физиологията, генетиката и болестите“, каза Флиър. „Това е подход, който Стив е постигнал до забележително ниво на постижения през последните 25 години.“

Лекциите на O’Rahilly’s Dunham бяха озаглавени „Човешкото затлъстяване като невроповеденческо разстройство: уроци от човешката генетика“ и „Механизми на човешка инсулинова резистентност“ - или, както той се изрази, „Защо някои хора са дебели, а други не?“ и „Когато напълнеете, защо се разболявате?“

Не толкова просто уравнение

Стандартното уравнение все още е вярно, каза О’Рахи в първата си лекция: Теглото на тялото е равно на енергия в минус енергия. Просто променливите са по-сложни, отколкото изглеждат.

През последните няколко десетилетия О’Рахи и други изследователи идентифицираха генетични мутации, които допринасят за затлъстяването, като влияят върху „енергията вътре“, често чрез увеличаване на апетита на човек. Повечето от тези гени засягат пряко мозъка и централната нервна система.

Някои изследвания също започват да разкриват генетични варианти, които изглежда намаляват естествения енергиен разход на човек, каза той.

О’Рахили преведе членовете на публиката през кратка история на проучвания, които изместиха мисленето за затлъстяването от „поредица от лоши избори в живота“ към биомедицински проблем. Той описа стойността на изучаването на редки, екстремни, едногенни разстройства, както и на по-често срещани варианти.

О’Рахили описва постепенно изместване на средното телесно тегло в продължение на 85 000 години от човешката история, тъй като рискът хората да бъдат изядени намалява и наличността на достъпна храна нараства.

В днешната среда той каза: „Всички можем да достигнем потенциала си за затлъстяване.“

Посочвайки продължаващото откриване на гени, които причиняват тежко затлъстяване, той изследва начините, по които генетичните изследвания тепърва започват да информират за по-добра диагностика, прогноза, медикаментозно лечение и прогнозиране на риска за здравословните усложнения на затлъстяването и свързаните с него метаболитни заболявания при деца и възрастни.

Той затвори чрез сравняване на затлъстяването с високото кръвно налягане, което отне на изследователите много десетилетия, за да разберат на молекулярно ниво и след това да разработят евтини и ефективни лекарства.

„Вярвам, че ще се използва комбиниран подход от силни мерки за обществено здраве, основани на превенция и селективно използване на безопасни и ефективни лекарства, които коригират енергийния дисбаланс и насърчават безопасното съхранение на излишните калории“, каза той. „Това ще изисква по-задълбочено разбиране на контрола на енергийния баланс и връзката между затлъстяването и неговите неблагоприятни резултати.“

Приятелска мазнина

Как затлъстяването води до метаболитно заболяване? Това е големият въпрос и отговорът не е очевиден, каза О’Рахили във втората си лекция.

Той се фокусира върху малкото прозрения, които генетичните изследвания са дали за причините и молекулярните пътища на инсулиновата резистентност.

Пациентите с редки мутации помагат на лекарите да разберат начините, по които тежката инсулинова резистентност може или не може да бъде свързана с други симптоми на метаболитен синдром, каза той.

Например О’Рахили каза, че е открил 11 еднонуклеотидни мутации, които влияят на инсулиновата резистентност и изглежда повишават риска на човек от диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания и високо кръвно налягане, но това също така понижава индекса на телесна маса или ИТМ.

След това той повдигна провокативна идея, за да обясни подобни неинтуитивни открития.

Според него старата идея е, че „голяма, лоша мастна клетка“ се възпалява и освобождава цитокини, които причиняват паракринни и ендокринни проблеми в тялото.

Вместо това, каза той, може би „вашата голяма мастна клетка не е ваш враг, а най-добрият ви приятел.“

„Това е най-сигурното място за съхраняване на допълнителна енергия“, каза О’Рахили.

По мнението на О’Рахи, мастните клетки ни правят добре, като задържат допълнителната ни „енергия вътре“, когато нямаме еднакво количество „енергия навън“. Проблемът започва, когато надхвърлим капацитета за съхранение на мазнините, предложи той. Излишната енергия започва да се разлива в черния дроб и скелетните мускули, което води до здравословни проблеми.

Други наблюдения подкрепят тази идея. O’Rahilly посочи, че въпреки това, което моделите на мишките могат да показват, гените, свързани със затлъстяването при хората, не са свързани с имунната система.

Учените, изучаващи затлъстяването, инсулиновата резистентност и свързаните с тях метаболитни нарушения, все още трябва да поставят много повече части от пъзела на място. О’Рахили каза, че продължава да се занимава с изследвания в няколко посоки, включително нарушения на засилената инсулинова сигнализация; той вярва, че изследователите могат да научат много за болестта, като изследват нейната противоположност.

В периода на въпроси и отговори, последвал лекциите му, О’Рахи ловко отправя запитвания за редица наблюдения, свързани със затлъстяването, както на молекулярния, така и на популационния мащаб, но за някои въпроси той можеше само да свие рамене и да предположи.

„Трудно е да разкажеш историята, докато не завърши“, каза той.

Лекционната поредица Dunham беше открита в HMS през 1923 г., създадена от Mary Dows Dunham в чест на покойния си съпруг, Едуард Келог Dunham (Harvard Class от 1886), за да укрепи връзките на приятелство и разбирателство между студенти, следователи и преподаватели в рамките на медицинските и основни науки с цел развитие на медицинската наука в най-широк смисъл.

Двадесет и осем от 79-те биомедицински изследователи, които са удостоени с лектор в Дънам, са били Нобелови лауреати.