Свързани термини:
- Мепакрин
- Синекатехини
- Кава
- Метотрексат
- Циклоспорин
- Нараняване на черния дроб
- Чернодробна токсичност
- Чернодробен ензим
- Холестатичен хепатит
Изтеглете като PDF
За тази страница
Митохондриална дисфункция, предизвикана от ксенобиотици: участие в стеатоза и стеатохепатит
Карима Бегриче,. Бернард Фроменти, в Митохондрии при затлъстяване и диабет тип 2, 2019
3 Основни последици от инхибирането на MRC и mtFAO
MRC инхибирането може да предизвика значително изчерпване на АТФ, което води до клетъчна смърт чрез некроза. 24, 25 В черния дроб недостигът на АТФ може да предизвика цитолитичен хепатит (наричан още чернодробна цитолиза), който включва широк спектър от чернодробни увреждания с различна тежест (Фиг. 1). Въпреки че най-леките форми на чернодробна цитолиза се характеризират с изолирано повишаване на плазмената аланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат аминотрансфераза (AST), най-тежките случаи могат да бъдат свързани с фулминантния хепатит и тежката чернодробна дисфункция. Освен това, чернодробната цитолиза може да благоприятства възпалението чрез освобождаване на свързани с ендогенни увреждания молекулни модели (DAMPS). 26 Леката чернодробна цитолиза, придружена от възпаление, са ключови характеристики на стеатохепатита, независимо от етиологията му. 27–29
Фиг. 2. Индуцираната от ксенобиотици митохондриална дисфункция може да влоши затлъстяването на черния дроб и да стимулира прогресирането му до NASH при пациенти със затлъстяване. Някои ксенобиотици са в състояние да нарушат пътя на mtFAO директно или вторично по отношение на инхибирането на MRC, като по този начин утежняват натрупването на липиди в мастния черен дроб. В случай на инхибиране на MRC, може да се получи по-бързо прогресиране на мастния черен дроб до NASH чрез намаляване на синтеза на АТР и по-високо производство на ROS на митохондриите. Тези ефекти могат да насърчат чернодробната цитолиза, възпалението и фиброзата в контекста на затлъстяването на черния дроб. В допълнение към митохондриалната дисфункция, някои ксенобиотици могат също така да влошат мастния черен дроб, като благоприятстват de novo липогенезата и/или намаляват секрецията на VLDL. Допълнителна информация може да се намери в текста. Съкращения: MRC, митохондриална дихателна верига; mtFAO, окисление на мастни киселини в митохондрии; NASH, неалкохолен стеатохепатит; ROS, реактивни кислородни видове; VLDL, липопротеин с много ниска плътност.
Инхибирането на mtFAO може да доведе до чернодробна цитолиза (фиг. 1), тъй като този метаболитен път осигурява по-голямата част от АТФ, необходима за клетъчната хомеостаза и функция, особено по време на гладуване. 25, 27 Индуцираното от ксенобиотици инхибиране на mtFAO също може да индуцира стеатоза (фиг. 1) или може да влоши съществуващия мастен черен дроб, свързан със затлъстяването (фиг. 2). 2, 6 Въпреки че по-голямата част от съхраняваните липиди са триглицериди, свободните мастни киселини и дикарбоксилните киселини също могат да се натрупват в значително количество. 27, 34 Това може да засили индуцираната от лекарството митохондриална дисфункция, тъй като тези липидни производни са в състояние да нарушат OXPHOS и TCA цикъла или да увеличат пропускливостта на митохондриалните мембрани. 25, 27, 35 Силното инхибиране на mtFAO може също да промени пътя на чернодробната глюконеогенеза, което води до хипогликемия. 27 Силното намаляване на нивата на ацетил-КоА нарушава активността на пируват карбоксилазата, основен регулаторен ензим в процеса на глюконеогенеза. 25, 27
Токсични и медикаментозни нарушения на черния дроб
ГРАНУЛОМАТОЗНИ РЕАКЦИИ
Многобройни лекарства (вж. Таблица 40-8) могат да доведат до развитие на грануломатозна реакция, която може да бъде изолирана или част от цитолитичен или холестатичен хепатит.
Повечето лекарства причиняват неказеозни епителиоидни грануломи с променлив размер, разположени в порталните пътища или в чернодробния паренхим (фиг. 40-30). Някои лекарства, като фенилбутазон, могат да доведат до грануломатозен хепатит с образуването на множество грануломи, придружени от някаква степен на хепатоцитна дегенерация или интрахепатална холестаза. Грануломите с външен вид на фибринов пръстен, наподобяващи тези, наблюдавани при Q треска, са редки, но могат да се видят при алопуринол. Липогрануломите могат да бъдат предизвикани от поглъщане на минерално масло или от златни соли 95; макрофагите съдържат фини, черни или кафяви пигментирани гранули. Грануломите на чуждо тяло могат да се развият като отговор на талк, хирургически конци или материал за емболизация. Терапевтичната емболизация се извършва или чрез клон на чернодробната артерия (т.е. за емболизация на тумор или за спиране на кръвоизлив от руптура на чернодробен тумор [Фиг. 40-31]) или чрез портална вена (т.е. за генериране на компенсаторна хипертрофия на добре васкуларизиран лоб преди хирургична резекция на другия емболизиран, атрофичен лоб, съдържащ тумор [Фиг. 40-32]).
Активираните клетки на Купфер и макрофагите, както и неутрофилите, в близост до грануломи са замесени като медиатори на хепатотоксичност чрез секрецията на различни цитокини и цитотоксични разтворими фактори 96 и чрез производството на реактивни метаболити. Секретираните възпалителни медиатори могат да играят защитна и патологична роля в хепатотоксичността, в зависимост от естеството на токсина и от индивидуалната чувствителност.
Странични ефекти на наркотиците Годишен 28
Тиери Флакон,. Матиас Беренд, в „Странични ефекти на наркотиците“, 2005 г.
Туморогенност
По време на имуносупресивна терапия могат да се развият лимфопролиферативни злокачествени заболявания. Тези лимфоми са главно В-клетъчни неходжкинови лимфоми, свързани с вируса на Epstein-Barr. Обсъжда се връзката между новите анти-TNF-α агенти и лимфопролиферативните злокачествени заболявания.
47-годишен мъж с еритродермичен псориазис е лекуван с фототерапия, която е неефективна, и метотрексат 10 mg/седмично, който е оттеглен поради тежък цитолитичен хепатит след третата доза (176 А). Циклоспорин 5 mg/kg, който той е приемал в продължение на 5 години, е оттеглен поради бъбречно увреждане. Микофенолат мофетил 2 mg/ден в продължение на 6 седмици е неефективен. Той получи инфликсимаб 6 mg/kg на 0, 2, 6, 7 и 10 седмици и циклоспорин беше въведен отново 3 месеца по-късно. След 3 седмици той развива CD30 + Т-клетъчен лимфом. Вирусът на Epstein-Barr е отрицателен. Циклоспоринът е изтеглен и в рамките на 4 седмици туморът регресира.
Авторите цитират общо девет случая на лимфоидна пролиферация, свързани с TNF-? терапии. Поради краткото забавяне между повторното въвеждане на циклоспорин и развитието на тумора, инфликсимаб е пряко замесен като кофактор, който може да е ускорил развитието на лимфома.
Световно годишно проучване на нови данни за нежелани лекарствени реакции
Рене Маккафърти, Сидхарта Д. Рей, в Странични ефекти на наркотиците, 2016, 2016
Отзиви за безсъние
Преглед на мелатонина, използван в хронофармакологията на безсънието, отбеляза неговата забележителна поносимост и заяви, че той се прилага в много големи дози за дълги периоди от време, без признаци на злоупотреба. Авторите сравняват безопасността на мелатонина с тази на други хипнотици и препоръчват тя да бъде терапия от първа линия при безсъние при пациенти на възраст 55 години и повече. Аналогът tasimelteon се появи за ресинхронизация на съня при слепи пациенти без възприемане на светлина. Агомелатинът е друг нов аналог на мелатонин, продаван в Европа като антидепресант [8 R].
Този преглед се фокусира повече върху фармакологията на мелатонина. Въпросът е, че мелатонинът има имуностимулиращ ефект, който може да го направи проблемен, дори противопоказан като терапия при пациенти с автоимунни нарушения. Агомелатинът се рекламира като подобряващ съня, тъй като се използва за своите антидепресивни ефекти в сравнение с някои други антидепресанти, за които е известно, че предизвикват нарушения на съня. Доказано е, че Ramelteon е много променлив за поддържане на съня при пациенти в напреднала възраст. Tasimelteon е одобрен от FDA през 2014 г. за лечение на не-денонощно нарушение на съня и събуждането при слепи възрастни. Таблетките с контролирано освобождаване на мелатонин са одобрени за употреба в Европа при пациенти на възраст> 55 години при 2 mg/ден. Установено е, че дози, достигащи 300 mg/ден за период до 2 години, са безопасни при пациенти с амиотрофична латерална склероза. Един източник съобщава, че неблагоприятните ефекти на мелатонина включват гадене, главоболие, отскачащо безсъние и риск за хепатотоксичност. Симптоми на отнемане могат да се появят, ако се използват в продължение на 6–12 месеца [10 R].
Мелатонинът инхибира пролиферацията на повечето туморни клетки чрез вътреклетъчно сигнализиране. Неговите мощни антиоксидантни ефекти са известни, но се предполага, че има прооксидантни ефекти върху някои туморни клетки, особено клетките на саркома на Юинг. Видът на метаболизма на туморните клетки изглежда определя дали мелатонинът ще причини клетъчна смърт (ефект на Варбург) или ще инхибира клетъчната пролиферация. Авторите предполагат, че мелатонинът може да се използва като персонализирано противотуморно средство, ако метаболитният профил на тумора на пациента може да се характеризира [11 Е].
Агомелатинът, аналог на мелатонин, се предлага на пазара от 2009 г. в някои страни заради своите антидепресантни ефекти. Известно е, че може да причини увреждане на черния дроб, свързано с повишаване на нивата на серумните трансаминази> 3 × горната граница на нормата. Съобщава се за сериозни чернодробни реакции като цитолитичен хепатит, жълтеница и нива на чернодробните ензими> 10 × горната граница на нормата със скорост една на всеки 1000–10 000 души. Съобщава се, че шест пациенти с чернодробни рискови фактори са развили чернодробна недостатъчност, водеща до смърт или чернодробна трансплантация. В отговор на това производителят на агомелатин издаде насоки за мониторинг на черния дроб. Авторите на този преглед заявяват, че увреждането на черния дроб, свързано с агомелатин, е идиопатично и обикновено обратимо. Те предлагат предупреждение срещу фактори, които могат да увеличат риска от увреждане на черния дроб (съпътстваща консумация на алкохол). Пациентите трябва да бъдат съветвани, че умората, гаденето, повръщането и потъмняването на урината могат да показват увреждане на черния дроб и трябва да бъдат докладвани незабавно [12 R].
19-годишно дете изпитва тежка седация, когато към режима му на циталопрам, нортриптилин и оксикодон се добавя мелатонин. Неговата седация се подобри след прекратяване на приема на мелатонин и се влоши при повторно въвеждане на мелатонин. Въпреки че други лекарства в неговия режим могат да причинят седация, е установено, че взаимодействието на мелатонин е „възможно“ до „вероятно“. Може да е настъпило комбинирано взаимодействие на фармакодинамиката на добавките. Известно е, че мелатонинът инхибира множество изоензими на цитохром p450 и може да инхибира ефектите на съпътстващите лекарства, които зависят от тези изоензими за метаболизма и клирънса. Специалистите, предписващи, отпускащи или препоръчващи мелатонин, трябва да съветват с повишено внимание при потенциално взаимодействащи лекарства и дали пациентът трябва да шофира или да работи с тежки машини [13 A].
Предполага се, че Ramelteon, агонист на мелатонин-рецептор, е причинил кошмари на 30-годишен пациент от мъжки пол с анамнеза за хиперактивно разстройство с дефицит на внимание. Години наред е бил лекуван с декстроамфетамин/амфетамин и золпидем. В миналото той беше опитвал мелатонин без рецепта, без да облекчава безсънието си и се интересуваше от приемането на средство за сън, което не беше контролирано вещество. Золпидем се намалява от 10 до 5 mg дневно преди лягане в продължение на една седмица и след това спира. Пациентът съобщава за започване на рамелтеон 2-3 дни след спиране на золпидем. Няколко дни след започването на нощния рамелтеон, той развива ярки кошмари, които спират, след като той спира рамелтеона. Съобщава се, че при терапията с мелатонин се случват кошмари. Небензодиазепиновите хипнотици като золпидем могат да намалят REM съня на ЕЕГ. Ефектите на Ramelteon върху REM съня не са добре характеризирани. Проучванията върху животни показват, че сънят, предизвикан от рамелтеон и мелатонин, не може да се различи от контролните животни. Авторите заявяват, че спирането на золпидем не предизвиква кошмари за отнемане, тъй като бензодиазепините могат. Съобщава се за кошмари при спиране на золпидем, така че по-нататъшното проучване може да бъде от полза [14 A].
Сулфонилурейни продукти
Черен дроб
Рискът от хепатотоксичност със сулфонилурейни продукти варира както в зависимост от лекарството, така и от дозировката. Описан е с хлорпропамид [100], толазамид [101], толбутамид [102], глипизид [103] и глибенкламид [104]. Антиктеричен, цитолитичен хепатит е описан след глибенкламид [105].
Чернодробните грануломи са съобщени като реакция на свръхчувствителност към хлорпропамид [106].
Холестатичната жълтеница от сулфонилурейни продукти също вероятно е от алергичен произход; рядко е и е описан с ацетохексамид [107], хлорпропамид [108], глибенкламид [109–111], глимепирид [112] и толазамид [113]
Хепатитът е описан с глибенкламид [114, 115], гликлазид [116, 117] глимепирид [118] и глипизид [119]. В един случай цирозата може да е допринесла за неблагоприятния ефект на гликлазид [120].
Алдехиди, естери, кетони, етери и амини
F. Testud, J. Descotes, In Human Toxicology, 1996
Алифатни етери
Алифатните етери (R-O-R ') са лесно запалими летливи разтворители и химически междинни продукти. Острата токсичност включва умерено дразнене на кожата, очите и дихателните пътища и изразена депресия на ЦНС. Диетилов етер все още се използва за обезмасляване на кожата; дивинил етер е използван като обезболяващо средство с неблагоприятни ефекти като свръхвъзбудимост на миокарда и цитолитичен хепатит. Метил-терт-бутил етер (MTBE) и етил-терт-бутил етер (ETBE) се използват като октанови ускорители в безоловния бензин с концентрации в диапазона от 5 до 10%. От 1985 г. MTBE се използва и за разтваряне на камъни в жлъчния мехур от холестерол. Ефикасността и безопасността изглеждаха добри в германско клинично проучване, включващо 120 пациенти [43], но Ponchon et al. [44] съобщава за един случай на кома, хемолиза и остра бъбречна недостатъчност 5 часа след вливането на 15 ml MTBE.
Образуването на бис- (хлорометил) -етер (BCME) може да възникне, когато формалдехидът и хлоридът се отделят в атмосферата на работното място в различни професионални условия (например текстилна промишленост, фотография, хистологични лаборатории ...). BCME е признат за човешки канцероген, индуциращ дребноклетъчен карцином на белия дроб при изложени работници [45] .
Чернодробна токсикология
Обединеното кралство Boelsterli, R. Kashimshetty, в Комплексната токсикология, 2010
9.17.3.1.2 (iii) Флутамид
Хепатотоксичност на билки и хранителни добавки
Леонард Сиеф,. Виктор Дж. Наваро, в Наркотична чернодробна болест (трето издание), 2013
Германдер
Впоследствие има съобщения за фулминантна чернодробна недостатъчност след поглъщане на Teucrium polium, използван като противовъзпалително и антимикробно лекарство и за лечение на белези [185,186]. Съществува също така един-единствен доклад за остър хепатит с жълтеница, който се е появил при пациент, който е приемал традиционно китайско лекарство, съдържащо Teucrium viscidum за болки в гърба и което е отзвучало спонтанно след спиране на лечението [187] .
In vitro изследване на молекулярните механизми на хепатотоксичност
III ИМУНОЛОГИЧНИ МЕХАНИЗМИ НА ХЕПАТОТОКСИЧНОСТ НА ЛЕКАРСТВАТА
Някои видове медикаментозен хепатит показват клинични характеристики, характерни за реакцията на свръхчувствителност към лекарството. Алергичният хепатит е вид идиосинкратична токсичност, която се проявява при определени индивиди след предишно излагане и сенсибилизация на лекарството (вж. Фиг. 16.1). Това явление е непредсказуемо, независимо от дозата и трудно предвидимо при животински модели. Няколко имуно-медиирани механизма (фиг. 16.8) изглежда са замесени в увреждането на хепатоцитите, което става клинично очевидно като некроза (цитолитичен хепатит с повишени серумни маркери), холестаза (с незначителни признаци на некроза) или и двете (смесени хепатити. 3
Фиг. 16.8. Ключови събития в хода на алергичния хепатит. В хода на лекарствената биоактивация реактивните метаболити могат да се свържат с хепатоцитни протеини. Разпознаването на тези неоантигени от имунната система повишава хуморалните и клетъчните реакции, насочени към лекарството. И двата елемента участват в нараняване на хепатоцитите, причинявайки некроза и/или холестаза.
Наркотиците са малки органични молекули, които не могат да предизвикат имунен отговор, освен ако не са свързани с макромолекула (хаптен). По този начин ковалентното свързване на лекарството (или който и да е метаболит) с протеини се превръща в необходим етап от механизма, но той сам по себе си не може да предизвика имунния отговор (фиг. 16.8). Следващата стъпка е достъпността на неоантигена до имунното наблюдение. Могат да се предвидят различни механизми за обяснение на този процес: (а) лекарството може да се свърже с CYP, който е взаимодействал с лекарството; този адукт ще бъде транспортиран до клетъчната мембрана и ще бъде изложен на външната повърхност; 164 (б) реактивният метаболит има достатъчно дълъг полуживот, за да му позволи да реагира с мембранни протеини или протеини, които биха били транспортирани до мембраната; (в) тъй като CYP активностите са демонстрирани в плазмената мембрана на хепатоцитите, те могат да катализират локално реакциите на биоактивация, което води до образуването на лекарствено-протеинови адукти в клетъчната мембрана. 140, 141
Имунният отговор при алергичен хепатит има хуморален и клетъчен компонент. 165 166 От прегледа на значителен брой клинични случаи на алергичен хепатит, Homberg et al. 165 установи, че могат да се установят четири типа отговор: (а) липса на антитела срещу чернодробни или лекарствени антигени; (б) наличието на автоантитела (анти-митохондрия, анти-ядро, анти-гладък мускул); (c) антитела, насочени срещу изоформи на CYP; и (г) лекарствени антитела.
Антителата, насочени срещу автоантигени, са добре документирани в случай на пациенти с халотанов хепатит. 167, 168 Антитела, насочени срещу CYP, също са докладвани. 169 Само в няколко случая е възможно да се демонстрират насочени към лекарството антитела на пациента, действащи върху човешки хепатоцити. В скорошна статия 170 антитела срещу еритромицин са демонстрирани при пациент, страдащ от остра чернодробна холестаза, индуцирана от лекарства. Антителата успяха да разпознаят еритромицин, който се ковалентно свързва с човешки хепатоцити след инкубация на клетките с антибиотика. Малко се знае за връзката между циркулиращите антитела и наблюдаваната чернодробна дисфункция. Антителата са големи макромолекули и не навлизат лесно в клетката. Вместо това те могат да се свържат с хаптенизирани хепатоцитни мембрани, като по този начин променят техните физикохимични свойства и косвено функционалността на мембранно разпределените протеини (напр. Ензими, йонни помпи), йонния транспорт и в крайна сметка производството на жлъчка.
Сенсибилизацията на Т-лимфоцитите към лекарства (или метаболити) също се счита за механизъм, участващ в алергичния хепатит. 166 Съществуването на сенсибилизирани Т-клетъчни клонинги може да се докаже при сенсибилизирани пациенти чрез тест in vitro. Това се основава на анализ на пролиферацията с използване на периферни лимфоцити на пациенти, които са инкубирани със предполагаемото лекарство и/или неговите метаболити и инхибитор на простагландин. С този комбиниран подход положителните отговори на предполагаемото лекарство са демонстрирани при приблизително 80% от пациентите. 171, 172
Екстракт от зелен чай
Robert W. Coppock, Margitta Dziwenka, в Nutraceuticals, 2016