Отдел за кардиоторакална хирургия, Медицински колеж в Уисконсин, Милуоки, Уисконсин, Съединени американски щати

тежестта

Отдел за кардиоторакална хирургия, Медицински колеж в Уисконсин, Милуоки, Уисконсин, Съединени американски щати

Отделение по фармакология и токсикология, Медицински колеж на Уисконсин, Милуоки, Уисконсин, Съединени американски щати

Отделение по фармакология и токсикология, Медицински колеж на Уисконсин, Милуоки, Уисконсин, Съединени американски щати

Отделение по детска гастроентерология, Медицински колеж в Уисконсин, Милуоки, Уисконсин, Съединени американски щати

Отдел по кардиоторакална хирургия, Медицински колеж в Уисконсин, Милуоки, Уисконсин, Съединени американски щати, Катедра по фармакология и токсикология, Медицински колеж в Уисконсин, Милуоки, Уисконсин, Съединени американски щати, Катедра по биохимия, Медицински колеж в Уисконсин, Милуоки, WI, Съединени американски щати, Сърдечно-съдов център, Медицински колеж в Уисконсин, Милуоки, WI, Съединени американски щати

  • Vy Lam,
  • Jidong Su,
  • Ана Хсу,
  • Гарет Дж. Грос,
  • Нита Х. Залцман,
  • Джон Е. Бейкър

Фигури

Резюме

Цитат: Lam V, Su J, Hsu A, Gross GJ, Salzman NH, Baker JE (2016) Чревните микробни метаболити са свързани със сериозността на миокардния инфаркт при плъхове. PLoS ONE 11 (8): e0160840. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160840

Редактор: Джон Калвърт, Университет Емори, САЩ

Получено: 5 януари 2016 г .; Прието: 26 юли 2016 г .; Публикувано: 9 август 2016 г.

Наличност на данни: Всички релевантни данни се намират в хартията и нейните поддържащи информационни файлове.

Финансиране: Тази работа беше подкрепена от NIH [HL54075 и AI080363 на J.E.B .; AI057757 до N.H.S., и HL074317 до G.J.G.]. Финансистите не са играли роля в дизайна на проучването, събирането и анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.

Конкуриращи се интереси: Правата на интелектуална собственост върху това проучване са предоставени на Microbiota Diagnostics, LLC, в което J.E.B. притежава собственост. Това не променя придържането на авторите към политиките PLOS ONE за споделяне на данни и материали.

Въведение

Хората и другите животни са колонизирани от сложни екосистеми на микроби. По-голямата част от тези микроби (десетки трилиони), наречени заедно микробиом, живеят в стомашно-чревния ни тракт. В човешките черва живеят 500–1000 бактериални вида, а генетичното съдържание на микробите в човешките черва надвишава това на гостоприемника със 100 пъти [2]. Чревната микробиота е от съществено значение за здравето на хората и животните. Нарушаването на чревната микробиота може да насърчи развитието на сложни метаболитни заболявания като затлъстяване [3] и атеросклероза [4].

Съобщава се за пряка връзка между чревната микробиота и тежестта на нараняване от индуциран миокарден инфаркт при плъхове [5]. В това проучване широкоспектърният антибиотик ванкомицин променя изобилието на отделни групи чревна микробиота и намалява нивата на циркулиращ лептин, което води до по-малки инфаркти на миокарда и подобрено възстановяване на пост-исхемичната механична функция. В допълнение, лептинът, потискащ пробиотичната бактерия, Lactobacillus plantarum 299v (жив микроорганизъм, полезен за своя гостоприемник), който живее в червата, също води до намалени нива на лептин, по-малки инфаркти на миокарда и по-голямо възстановяване на пост-исхемичната механична функция. Изглежда, че тези антибиотични и пробиотични лечения причиняват промяна в чревната микробна популация към кардиопротективен фенотип. Това проучване показва, че лечението с антибиотици и пробиотици може да разшири положителното влияние на чревната микробиота далеч отвъд просто локалните ефекти, за да създаде положителни, значителни въздействия върху отдалечени органи като сърцето.

В допълнение към лептина, от чревния лумен непрекъснато се абсорбират метаболити с ниско молекулно тегло, произведени и метаболизирани от чревна микробиота. След абсорбцията метаболитите се транспортират до черния дроб за преработка и след това се освобождават в системното кръвообращение. Попаднали там, те могат да осигурят полза и/или да причинят вреда на гостоприемника, например при насърчаване или намаляване на сърдечно-съдови заболявания [4]. Все още не е докладвана механистична връзка между метаболитите, които се регулират от чревната микробиота и тежестта на миокардния инфаркт. Откриването на връзка между чревната микробиота, микробните метаболити, налични в кръвообращението, и тежестта на инфаркта на миокарда би означавало, че за първи път може да успеем да открием вероятността човек да получи сърдечен удар, като се обърнем към неконвенционалните рискови фактори. Връзката между чревната микробиота и тежестта на инфарктите може също да предостави възможности за нови терапевтични подходи за предотвратяване на инфаркти.

Масспектрометрията се превърна в мощен инструмент за метаболомични изследвания поради своя широк динамичен диапазон, възпроизводими количествени възможности и способността му да анализира проби със значителна молекулярна сложност [6]. Анализът на данните включва извличане на спектрални данни с висока плътност, генерирани от биофлуиди като кръвна плазма, измерени спрямо набор от референтни биохимични сигнатури, използвайки алгоритми за разпознаване на компютърни модели. Мас спектрометрията е използвана за сравняване и сравняване на разликите в метаболитите в кръвната плазма на конвенционални и без микроби мишки [7] и за характеризиране на стомашно-чревната бактериална функция [8]. Тези проучвания използват широк, нецелеви подход за масова спектрометрия, за да разкрият идентичността на множество метаболити. Тези проучвания обаче не свързват метаболитните промени, предизвикани от микробиота, с физиологичната функция на гостоприемника.

Използвали сме масспектрометрия за изследване на хипотеза, за да определим дали метаболитните фенотипи на чревната микробиота са свързани с тежестта на инфаркта на миокарда и да определим изчерпателно наличието на метаболитни фенотипове в циркулацията на гостоприемника, индуцирано от не абсорбирани антибиотици. Избрахме да анализираме плазмата, за да оценим степента на взаимодействие между микробния метаболитен и системния път.

Идентичността на местата, насочени от микробни метаболити в сърцето и съответните вътреклетъчни пътища, които намаляват тежестта на миокардния инфаркт, не са известни. Активирането на вътреклетъчните пътища за оцеляване може да бъде инициирано чрез свързване на рецепторите и осъществено чрез йонни канали, разположени на повърхността или вътре в клетките [9]. Необходимо е разбиране за това как микробните метаболити комуникират със сърцето и идентичността на клетъчните медиатори, отговорни за намаляването на тежестта на миокардния инфаркт, за да се определи основният кардиопротективен механизъм.

Тествахме хипотезата, че метаболитите с ниско молекулно тегло, произведени от чревна микробиота и пренесени в системното кръвообращение, играят пряка роля при определянето на тежестта на инфаркта на миокарда. Основните цели бяха (i) да се идентифицират плазмените метаболити и как те реагират на антибиотично лечение, (ii) да се определи последващата тежест на нараняване от миокардна исхемия/реперфузия, (iii) да се оцени дали метаболитите на чревната микробиота играят физиологична роля при определяне на тежестта на миокарда инфаркт и (iv) определят клетъчните медиатори на кардиопротекцията. Нашето изследване механично свързва метаболитните фенотипи на чревния микробиом с тежестта на миокардния инфаркт при плъхове.

Методи

Експерименталният дизайн на изследването е показан на фиг. 1.