Майкъл А Виа

1 Отдел по ендокринология и метаболизъм, Медицински колеж Алберт Айнщайн, Медицински център Бет Израел, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

бромокриптинът

Химани Чандра

2 Отдел по ендокринология, диабет и костни заболявания, Медицински факултет на Mount Sinai, Медицински център James J Peters VA, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Такако Араки

1 Отдел по ендокринология и метаболизъм, Медицински колеж Алберт Айнщайн, Медицински център Бет Израел, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Матей V Потенца

3 Диабет и ендокринология, West Nyack, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Мария Скамагага

4 Отдел по ендокринология, диабет и костни болести, Медицинско училище в планината Синай, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Резюме

Захарният диабет тип 2 (T2DM) продължава да нараства в САЩ и по света. Въпреки напредъка в лечението на T2DM, много пациенти остават неконтролирани. Като се насочва към централно медиирани пътища на метаболизма на глюкозата, бромокриптинът представлява нова терапевтична възможност при T2DM. Няколко малки клинични проучвания показват подобрения в инсулиновата резистентност и гликемичния контрол. След подаването на данни от четири скорошни големи клинични изпитвания, Американската администрация по храните и лекарствата одобри употребата на бромокриптин в T2DM. Преглеждаме наличните данни от тези четири проучвания и други публикувани проучвания. Бромокриптин е обещаваща терапия за пациенти с диабет и демонстрира умерени подобрения в гликемичния контрол.

Въведение

Нарастването на разпространението на захарен диабет тип 2 (T2DM) през последните десетилетия е паралелно с нарастването на затлъстяването както в Съединените щати, така и по света.1 Смята се, че една трета от лицата, родени през последното десетилетие, ще развият T2DM.1 Разходите за лечение на усложненията на T2DM може да достигне половината от медицинските разходи.2 Препоръчаните целеви цели могат да предотвратят усложненията и да подобрят резултатите, но те се постигат само от 50% до 70% от хората с T2DM въпреки настоящите терапии

Възможностите за лечение на T2DM също са се увеличили през последните 15 години. Тъй като започваме да разбираме част от основната патофизиология в T2DM, нашият фармакологичен репертоар се разширява, за да се насочи към нови физиологични механизми.4 Все пак много пациенти остават неконтролирани и ефективността на настоящите терапии отслабва с времето.5,6 По-нови класове медицински лечения за T2DM са обещаващи за промяна на прогресията на заболяването, но са скъпи и има малко опит с употребата на тези агенти в дългосрочен план.

Бромокриптинът се използва клинично повече от 30 години.8 Полезността на бромокриптин при пациенти с диабет е предложена по-скоро въз основа на активността му в модулирането на централните пътища на глюкоза и енергиен метаболизъм.9 След няколко скорошни клинични проучвания, бромокриптинът е одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за използване при T2DM.10,11 Целта на тази статия е да направи преглед на текущата литература за ефектите на бромокриптин (под търговското наименование Cycloset ®; Veroscience, Tiverton, RI) при пациенти с диабет., включително предложен механизъм на действие, резюме на клиничните изпитвания при хора и обсъждане на въпросите за безопасността и поносимостта. Бромокриптинът обещава да бъде ефективно лечение за T2DM.

Механизъм на действие

Бромокриптинът се получава от алкалоид на ергот и функционира като постсинаптичен агонист на допаминовия рецептор и серотонинов модулатор.12 Клинично бромокриптинът се използва за лечение на болестта на Паркинсон чрез активност на допаминовите рецептори в нигростриаталния тракт и за лечение на хиперпролактинемия и акромегалия по тубероинфундибуларни пътища.

Глюкозният и енергиен метаболизъм се регулира строго от централната нервна система (ЦНС), главно в центровете в медиалния базален хипоталамус.13 ЦНС регулира производството на чернодробна глюкоза чрез симпатикови пътища и интегрира информация за наличността на гориво чрез лептин, грелин, инсулин, подобен на глюкагон. пепид-1 (GLP-1) и други хормонални сигнали. Пациентите с диабет и затлъстяване имат нарушен отговор на тези сигнални пътища и показват повишаване на производството на чернодробна глюкоза, инсулинова резистентност и нарушена функция на панкреасните бета-клетки.

Пътищата за метаболитен контрол на ЦНС се модулират отчасти чрез допаминергично сигнализиране. Агентите, които блокират допаминовата активност, като антипсихотични лекарства, са свързани с нарушен метаболизъм, наддаване на тегло, инсулинова резистентност и дислипидемия.14 За постигане на обратния ефект се предлага терапия с допаминов агонист с бромокриптин като средство за подобряване на глюкозния и енергийния метаболизъм чрез активиране на допаминергичните пътища на ЦНС, отговорни за метаболитния контрол.9

Многобройни проучвания при животни демонстрират метаболитни подобрения след прилагането на бромокриптин, включително значителна загуба на тегло, намалени нива на кръвната глюкоза и триглицериди, намалена инсулинова резистентност и повишен глюкозен толеранс. –25 Дозировките на бромокриптин при изпитвания при хора варират от 2,5 mg до 5 mg на ден. Форма за бързо освобождаване на бромокриптин (RR-бромокриптин; Cycloset ®) се използва в няколко от тези проучвания, дозирани при 4,8 mg на ден. 11,20,21,23

Фармакологичната активност на бромокриптина се проявява главно чрез активиране на D2 рецепторите и инхибиране на D1 рецепторите в ЦНС.26 Бромокриптинът също проявява активност към серотониновите рецептори, включително инхибиране на 5-HT2A и частичен агонизъм на 5-HT2B рецептори.27 Точният механизъм, чрез който тези пътища модулират глюкозата и енергийният метаболизъм остава да бъде изяснен.

Публикувани клинични изпитвания

В настоящата литература има 6 клинични проучвания, използващи бромокриптинова терапия за лечение на T2DM и/или затлъстяване.20-25 Резултатите от тези проучвания са обобщени в таблица 1 и прегледани по-долу.

маса 1

Обобщение на публикуваните клинични изпитвания

StudySubjectsnBromocriptineDurationResults –промяна вДозировка (седмици) BG на гладно (mg/dL) HbA1c (%) Тегло
Наблюдателни изпитания
Meier et al24OB331,25 mg дневно6NANA-2,3 кг
DM2152,5 mg дневно4-8-99 инсулинова група
-65 група перорални агенти		NA-1,1 кг
Kamath и сътр. 23OB134,8 mg дневно8няма промянаNANA
Рандомизирани опити
Cincotta и сътрOB171,6 до 2,4 mg дневно18.няма промянаNA-6,3 кг
Pijl и сътр. 21DM222.4,8 mg дневно16.-28-0,6няма промяна
Aminorroaya et al22DM2402,5 mg дневно12-27-0,4няма промяна
Wasada и сътр. 25DM2132,5 mg 2 пъти дневно30няма промянаNAняма промяна

Съкращения: DM2, диабетици тип 2; OB, затлъстели недиабетици; HbA1c, гликозилиран хемоглобин; BG, кръвна глюкоза; NA, няма данни.

Първото клинично проучване, изследващо метаболитните ефекти на бромокриптин, е проведено през 1992 г.24. В това наблюдателно проучване на 33 пациенти със затлъстяване без диабет и 15 пациенти със захарен диабет са дадени бромокриптин по 2,5 mg дневно и последвано ежеседмично в продължение на 4 до 8 седмици. В диабетната група глюкозата на гладно намалява от 283 mg/dL на 184 mg/dL при пациенти на инсулинови схеми, докато нивата на глюкозата на гладно намаляват от 231 на 166 за онези, които са били на перорални хипогликемични режими. Средната загуба на тегло е 1,1 кг в групата с диабет.

Второ наблюдателно проучване проследява 13 затлъстели жени без диабет с хиперинсулинемия след 8 седмици отворена терапия с RR-бромокриптин, 4,8 mg дневно.23 На изходно ниво и отново в крайната точка на изследването, почасова плазмена глюкоза, инсулин, триглицериди и безплатно концентрациите на мастни киселини се измерват за период от 24 часа при всеки пациент. Лек, но значителен (P ®) настъпва 1 до 3 часа след перорално поглъщане и плазменият му полуживот е приблизително 15 часа.12 По-голямата част (90% –96%) от циркулиращия бромокриптин е свързан с протеини.12 Поради този сравнително кратък полуживот, бромокриптин често се прилага в разделени дози за лечение на болестта на Паркинсон или хиперпролактинемия, обикновено 2 до 3 пъти дневно.26 В проучванията при хора с пациенти с диабет, RR-бромокриптин се дава веднъж дневно сутрин доза.20–25 Ежедневното циклиране на допаминовия агонизъм може да бъде важно за подобрения в гликемичния контрол.21

Бромокриптин се метаболизира в черния дроб чрез цитохромната система CYP3A4. Лекарствата, които инхибират този път, като макролидни антибиотици, протеазни инхибитори или противогъбични терапии ще повишат нивата на циркулиране на бромокриптин. 12 Индуктори на активността на CYP3A4, като фенитоин или жълт кантарион, намаляват нивата на бромокриптин и могат да доведат до неефективност на терапията.

Безопасност на бромокриптин

Натрупаните данни от клинични проучвания от 3 десетилетия и постмаркетингов анализ при пациенти с болест на Паркинсон, хиперпролактинемия и акромегалия, лекувани с бромокриптин, показват относително безопасна употреба. Сериозните събития са необичайни и обикновено се случват при високи кумулативни дози. Най-честите нежелани реакции на бромокриптин са доброкачествени: гадене, повръщане, замаяност, хипотония, главоболие и умора. 8,30,31 По-сериозните нежелани реакции са редки и включват психоза, фиброза (ретроперитонеална, плеврална, сърдечна клапа) и сърдечно-съдови събития (инфаркт на миокарда, инсулт) .31 Постмаркетинговите доклади за събития на фиброза включват по-високи дози бромокриптин.32 По отношение на неблагоприятните сърдечни ефекти, бромокриптин демонстрира значително по-нисък риск от каберголин, друг често предписван допаминергичен агент.33,34

Използването на RR-бромокриптин при T2DM се различава от типичната терапия с бромокриптин при гореспоменатите условия. По този начин е възможно профилът на страничните ефекти, използван T2DM, да се различава. Въпреки това, дозата, одобрена за лечение на T2DM, е 2 до 3 пъти по-ниска от обичайните дози при хиперпролактинемия и 10 до 20 пъти по-ниска от лечението на болестта на Паркинсон. Тези относително ниски дози за лечение на T2DM могат да намалят риска от неблагоприятни ефекти. От друга страна, възможно е RR-бромокриптинът да увеличи риска и/или тежестта на страничните ефекти в сравнение с типичните бромокриптин или бромокриптин с модифицирано освобождаване (Parlodel ®; Novartis).

Данните за страничните ефекти и безопасността на RR-бромокриптин при T2DM са достъпни от две 6-месечни проучвания и 1-годишно изпитване за безопасност.10,20,23 Понастоящем наличните постмаркетингови данни са ограничени.

Като цяло RR-бромокриптин демонстрира добра безопасност и поносимост. Стомашно-чревните нежелани реакции са сред най-често съобщаваните нежелани събития, които включват гадене при 26% до 33% и повръщане при 5% до 8% от пациентите. Замайването е друг често срещан страничен ефект и се съобщава при 12% до 15% от пациентите. Прекратяването на RR-бромокриптин поради нежелани реакции се дължи главно на гадене и по-рядко на световъртеж. Тринадесет процента от потребителите на RR-бромокриптин се оттеглят от проучване за монотерапия и добавка към изпитване със сулфонилурея, в сравнение с оттегляне от плацебо от 3% (P Johnson WD, Kroon JJ, Greenway FL, Bouchard C, Ryan D, Katzmarzyk PT. Преобладаване на риска фактори за метаболитен синдром при юноши: Национално проучване за здравни и хранителни изследвания (NHANES), 2001–2006 г. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009; 163: 371–377. [PubMed] [Google Scholar]