Заболяване за съхранение на гликоген тип III

NORD благодари на Terry GJ Derks, доктор по медицина, и Irene Hoogeveen, доктор по медицина/докторант, Секция по метаболитни болести, Детска болница Beatrix, Университетски медицински център Гронинген, Университет в Гронинген, Гронинген, Холандия, и Матю Крухтен, NORD Стажант в редакцията от Университета на Нотр Дам, за съдействие при изготвянето на този доклад.

национална

Синоними на заболяване за съхранение на гликоген тип III

  • дефицит на амило-1,6-глюкозидаза
  • Болест на Кори
  • Дефицит на AGL
  • гликогеноза тип III
  • Болест на Форбс
  • ограничена декстриноза
  • Дефицит на GDE
  • дефицит на гликоген дебранчер
  • GSD-III

Генерална дискусия

Обобщение

Човешката диета съдържа 3 макроелемента, които могат да се съхраняват от тялото като енергия: въглехидрати (като естествен въглехидратен полимерен гликоген, предимно в черния дроб и мускулите), протеини (като мускули, естественият протеинов източник на тялото) и мазнини (в органи и мастна тъкан). Съществуват поне 13 подтипа на заболяванията за съхранение на гликоген (GSD), при които енергията, съхранявана като гликоген, не може да бъде адекватно произведена или разградена. Чернодробните подтипове GSD причиняват непоносимост на гладно (типове 0, Ia, Ib, III, VI, IX и XI) или чернодробна недостатъчност (тип IV), със или без мускулни симптоми. Ниските концентрации на глюкоза в кръвта на гладно намаляват енергийното снабдяване на черния дроб до органи като мозъка.

Кетотичните подтипове GSD 0, III, VI, IX и XI са свързани с кетотична хипогликемия на гладно. При тези пациенти разграждането на гликогена (гликогенолиза) е дефектно. Тяхната непоносимост на гладно се счита за относително лека в сравнение с пациентите с GSD тип I, при които както гликогенолизата, така и генерирането на глюкоза от невъглехидратни вещества (глюконеогенеза) са нарушени.

Въведение

Първият пациент с GSD тип III (GSD-III) е описан през 1928 г. от холандския педиатър Саймън ван Кревелд. Той описа 7-годишно момче с подчертано увеличен черен дроб, затлъстяване и малки полови органи. Концентрацията на кръвната глюкоза на гладно изглеждаше много ниска и концентрациите на кетонни тела в урината бяха високи. Въз основа на допълнителни изследвания на пациента, д-р Ван Кревелд стигна до заключението, че тялото все повече изгаря мазнини, резултат от „недостатъчна мобилизация на гликоген“.

Признаци и симптоми

Средната възраст при първите клинични прояви е през първата година от живота. Най-честите проявяващи се симптоми са увеличен черен дроб (хепатомегалия) (98%), ниска кръвна захар (хипогликемия) (53%), неуспех за процъфтяване (49%) и повтарящи се заболявания и/или инфекции (17%). Симптомите и признаците на GSD-III, поне през първите 4 до 6 години от живота, могат да бъдат неразличими от GSD тип I. Количеството гликоген в черния дроб и мускулите е необичайно високо, черният дроб е увеличен и коремът изпъква . Мускулите са склонни да са отпуснати или слаби.

Типично дете с GSD-III има нисък ръст, ниска кръвна захар след гладуване, която не реагира на хормона глюкагон, и повишено ниво на мастни вещества в кръвта, известно като хиперлипидемия. Хипогликемията обикновено се свързва с повишени кетонни тела и кетонемията може да предшества хипогликемията, отразявайки активирането на изгарянето на мастните запаси. Пациентите с GSD-III също могат да имат затруднения в борбата с инфекциите и да получат необичайно чести кръвотечения от носа. Увеличеният сърдечен мускул (сърдечна хипертрофия) е често срещан при лица с GSD-IIIa и вече може да се появи в ранна детска възраст. При повечето деца обаче сърдечната функция остава в нормални граници. Децата с GSD-III често растат бавно по време на детството и пубертетът може да се забави, но височината им за възрастни обикновено е нормална. Повечето признаци и симптоми се подобряват значително при адекватно управление на диетата.

В зряла възраст чернодробните прояви на заболяването обикновено отшумяват, но може да настъпи прогресия до белези на черния дроб (цироза) и злокачествено заболяване (карцином). Въпреки диетичното управление, мускулните заболявания могат да се влошат. Тъй като кохортата на възрастни пациенти с GSD-III е все още сравнително млада и малка, ходът на заболяването с течение на времето е непълно описан.

Някои засегнати индивиди може да нямат практически никакви симптоми (безсимптомни), освен изпъкнал корем и увеличен черен дроб в детска възраст. Тези пациенти са склонни да загубят тези няколко симптома по време на юношеството, когато черният им дроб постепенно намалява по размер.

Класификация

Има четири подтипа на GSD-III:

GSD-IIIa е най-често срещаният тип, засягащ 85% и засяга както черния дроб, така и (сърдечните и/или скелетните) мускули.

GSD-IIIb засяга около 15% от хората и засяга само черния дроб. AGL молекулярното тестване може да покаже мутации, специфични за GSD-IIIb.

GSD-IIIc е изключително рядък и се смята, че е причинен от загуба на активност на глюкозидазния активен сайт на гликогеновия ензим.

GSD-IIId е изключително рядък и се смята, че е причинен от загуба на активност на активното място на трансферазата на гликогенния ензим.

Причини

GSD-III е вродена грешка в метаболизма, причинена от мутации в AGL гена, който се намира в хромозома 1p21. Генът AGL е отговорен за производството на ензима за разкъсване.

Гликогенът се съхранява в черния дроб и мускулите за бъдещи енергийни нужди. След това гликогенът може да се превърне в захар (глюкоза). Глюкозата се използва като леснодостъпен източник на енергия по време на гладуване или упражнения. Ензимът за разкъсване има две активни (каталитични) места, наречени амило-1,6-глюкозидаза и 4-алфа-глюканотрансфераза. И двете места на ензима са заедно с ензимите фосфорилаза и фосфорилаза киназа (нарушени при GSD от тип VI и IX, съответно) отговорни за разграждането на гликогена за повишаване на концентрацията на кръвната захар. Без нормално разкъсване на ензимната функция настъпват две промени. Ако гликогенът може да бъде разграден само частично, може да се получи недостатъчно количество енергия/глюкоза. Останалата структура, наподобяваща молекула, наречена „граничен декстрин“, се съхранява прекомерно в черния дроб и (скелетните и сърдечните) мускулни тъкани.

Наследяване/генетика

GSD-III е генетично заболяване, характеризиращо се с променливи аномалии на черния дроб, сърдечния мускул и скелетната мускулатура. Симптомите са свързани с аномалии в гена AGL, причиняващи дефицит на гликогеновия ензим за отстраняване. GSD-III се наследява като автозомно-рецесивен признак.

Рецесивните генетични нарушения възникват, когато индивидът наследява две копия на променен ген за една и съща черта, по едно от всеки родител. Ако индивидът наследи един нормален ген и един ген за болестта, човекът ще бъде носител на болестта, но обикновено няма да прояви симптоми. Рискът двама родители да преминат през променения ген и да имат засегнато дете е 25% при всяка бременност. Рискът да има дете, което е носител като родителите, е 50% при всяка бременност. Шансът детето да получи нормални гени и от двамата родители е 25%. Рискът е еднакъв за мъжете и жените.

Всички индивиди носят мутации/варианти в ± 4-5 гена. Родителите, които са близки роднини (роднини) или произхождат от затворени общности, имат по-голям шанс от несвързаните родители да носят един и същ анормален ген, което увеличава риска да имат деца с рецесивно генетично разстройство.

Засегнати популации

Всички заболявания на съхранението на гликоген заедно засягат по-малко от 1 на 40 000 души в САЩ. GSD-III има честота около 1 на 100 000. Честотата на GSD-III е по-висока при северноафриканските евреи (± 1 на 5400), фарерските (± 1 на 3100) и инуитското население в Нунавик, Канада (± 1 на 2500).

Свързани нарушения

Следните заболявания са подобни на GSD-III. Сравненията могат да бъдат полезни за диференциална диагноза. Могат да се разгледат няколко подтипа GSD:

GSD тип 0 (GSD-0) се причинява от невъзможността да се съхранява гликоген в черния дроб. Това обяснява защо размерът на черния дроб е нормален и биохимичното наблюдение на постпрандиална хипергликемия и повишаване на концентрацията на лактат в кръвта.

GSD тип I (GSD-I), известен също като болест на фон Гирке, е по-тежка форма на GSD. GSD-I е наследствено метаболитно нарушение, причинено от вродена липса на ензима глюкоза-6-фосфатаза или ензима глюкоза-6-фосфат транслоказа. Тези ензими са необходими за превръщането на глюкозо-6-фосфат в глюкоза, която тялото използва за своите енергийни нужди. Дефицитът на тези ензими причинява анормални отлагания на гликоген в черния дроб и бъбречните клетки. За разлика от GSD-III, нивата на пикочна киселина и млечна киселина са повишени при GSD-I и хипогликемията и хипертриглицеридемията (високи триглицериди) са по-тежки.

GSD тип IV (GSD-IV), известен също като болест на Андерсен, се характеризира с белези на черния дроб (цироза), които могат да доведат до чернодробна недостатъчност. GSD-IV е автозомно-рецесивно генетично разстройство, причинено от мутации в гена GBE1, което предоставя инструкции за създаване на ензима за разклоняване на гликогена. Дефицитната активност на ензима за разклоняване на гликоген води до генерализирано натрупване на структурно анормален гликоген.

GSD тип VI (GSD-VI), известен също като болест на Hers, е относително лека чернодробна форма на заболяване за съхранение на гликоген. Разстройството се причинява от мутации в гена PYGL, който предоставя инструкции за получаване на ензим, наречен чернодробна гликоген фосфорилаза. Дефицитната активност на този ензим води до разширяване на черния дроб, умерено ниска кръвна захар (хипогликемия), повишени нива на кетонни тела в кръвта (кетоза) и забавяне на растежа. Симптомите не винаги са очевидни през детството.

GSD тип IX (GSD-IX), засягащ черния дроб, може да бъде наследен както чрез X-свързано (причинено от PHKA2 мутации), така и чрез автозомно-рецесивно (причинено от мутации в PHKAB или PHKG2) наследяване. Мутациите причиняват дефицит на ензима чернодробна фосфорилаза киназа. Разстройството се характеризира с леко ниска кръвна захар (хипогликемия) по време на гладуване. Излишните количества гликоген се отлагат в черния дроб, което води до разширяване на черния дроб. Нелекуваните пациенти могат да се представят с неуспех за процъфтяване и хипотония, но могат да останат недиагностицирани, като пациенти с GSD-0 и GSD-VI.

Пациентите с дефицит на фруктоза-1,6-бисфосфатаза се срещат с хипогликемия, свързана с гладуване, хепатомегалия и повишена концентрация на чернодробни ензими в кръвта. За разлика от пациентите с GSD-III, концентрациите на лактат в кръвта се увеличават след гладуване.

Пациентите с някои заболявания на лизозомното съхранение (като Niemann Pick тип B и болестта на Гоше) могат да се проявят с хепатомегалия, забавен растеж и хиперлипидемия. За разлика от пациентите с GSD-III, липсва непоносимост на гладно.

За повече информация относно горните заболявания потърсете в базата данни за редки болести.

Диагноза

Увеличаването на черния дроб и ниската кръвна захар с високи нива на кетони, трансаминази, липиди и креатин киназа е показателно за GSD-III. Нивата на пикочна киселина и млечна киселина на гладно обикновено са нормални. В GSD-IIIb креатин киназата може да бъде нормална. За потвърждаване на диагнозата може да се използва молекулярно генетично тестване за мутации в гена AGL. В днешно време биопсиите на черния дроб и мускулите са необичайни. В много страни освен САЩ са клинично достъпни проучвания на кръвни клетки и кожни фибробласти, за да се потвърди дефицитът на GDE.

Стандартни терапии

Лечение

Управлението на диетата е крайъгълният камък.

Трансплантацията на черен дроб е показана само при пациенти с тежка чернодробна цироза, чернодробна дисфункция и/или рак на черния дроб (хепатоцелуларен карцином).

Клинични тестове и проследяване

Трябва да се осигурят писма за спешни случаи и да се организират споделени грижи с местните лекари. Обикновено се препоръчват ултразвук на черния дроб и изходни сърдечни тестове (електрокардиограма и ехокардиограма), за да се определят медицинските нужди на отделните пациенти въз основа на тежестта на състоянието.

Генетичното консултиране се препоръчва за семейства на деца със заболявания на съхранението на гликоген.

Изследователски терапии

Информацията за текущите клинични изпитвания се публикува в Интернет на адрес www.clinicaltrials.gov. Всички проучвания, получаващи държавно финансиране от САЩ, и някои от тях, подкрепяни от частна индустрия, са публикувани на този правителствен уебсайт.

За информация относно клиничните изпитвания, провеждани в клиничния център на NIH в Bethesda, MD, свържете се с Службата за набиране на пациенти на NIH:

Безплатен: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Имейл: [имейл защитен]

Някои текущи клинични изпитвания също са публикувани на следната страница в уебсайта на NORD:

За информация относно клинични изпитвания, спонсорирани от частни източници, се свържете с:
www.centerwatch.com

За информация относно клиничните изпитвания, проведени в Европа, се свържете с:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Организации-членки на NORD

  • Асоциация за заболяване за съхранение на гликоген
    • П.О. Кутия 896
    • Дюрант, IA 52747 САЩ
    • Телефон: (563) 514-4022
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://www.agsdus.org

Други организации

  • Асоциация за болести за съхранение на гликоген (Великобритания) Ltd
    • Хиподрум Олд Хамбълдън
    • Sheardley Lane, Droxford
    • Хемпшир, SO32 3QY Великобритания
    • Телефон: (300) 123-2790
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://www.agsd.org.uk
  • Информационен център за генетични и редки болести (GARD)
    • Пощенска кутия 8126
    • Гейтерсбърг, MD 20898-8126
    • Телефон: (301) 251-4925
    • Безплатен: (888) 205-2311
    • Уебсайт: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
  • Метаболитна поддръжка Великобритания
    • 5 Hilliards Court, Sandpiper Way
    • Бизнес парк Честър
    • Честър, CH4 9QP Великобритания
    • Телефон: 0124420758108452412173
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: https://www.metabolicsupportuk.org/

Препратки

УЧЕБНИЦИ
Weinstein DA, Koeberl DD, Wolfsdorf JI. Болест за съхранение на гликоген тип III. В: NORD Ръководство за редки заболявания. Липинкот Уилямс и Уилкинс. Филаделфия, Пенсилвания. 2003: 453.

Chen YT, Burchell A. Болести за съхранение на гликоген. В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al. Изд. Метаболитната молекулярна основа на наследствената болест. 7-мо изд. Фирми McGraw-Hill. Ню Йорк, Ню Йорк; 1995: 935-65.

Greene HL. Болести за съхранение на гликоген. В: Bennett JC, Plum F. Eds. Учебник по медицина на Сесил. 20-то изд. W.B. Saunders Co., Филаделфия, Пенсилвания; 1996: 1082-83.

СТАТИИ ЗА ЧАСИ
Sentner CP, Hoogeveen IJ, Weinstein DA, et al. Болест за съхранение на гликоген тип III: диагноза, генотип, управление, клиничен ход и резултат. Вестник за наследствени метаболитни заболявания. 2016; 39: 697-704. doi: 10.1007/s10545-016-9932-2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4987401/

Hoogeveen IJ, van der Ende RM, van Spronsen FJ, et al. Нормогликемична кетонемия като биохимично представяне при заболяване за съхранение на кетотичен гликоген. JIMD Rep.2016; 28: 41-47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26526422

Kishnani PS, Austin SL Arn P, et al. Болест на съхранение на гликоген тип III диагностика и насоки за управление. Genet Med. 2010 юли; 12 (7): 446-63. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181e655b6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20631546

Lucchiari, S., et al. Клинични, биохимични и генетични особености на дефицита на гликоген дегранширащ ензим. Acta Myologica 2007; 26.1: 72.

Endo Y, Horinishi A, Vorgerd M, et al. Молекулярен анализ на гена AGL: хетерогенност на мутациите при пациенти със заболяване за съхранение на гликоген тип III от Германия, Канада, Афганистан, Иран и Турция. J Hum Genet. 2006; 51 (11): 958-63. Epub 2006 19 септември.

Lucchiari S, Donati MA, Parini R, et al. Молекулярна характеристика и идентификация на шест нови мутации в AGL. Hum Mutat. 2002; 20: 480.

ИНТЕРНЕТ
Dagli A, Sentner CP, Weinstein DA. Заболяване за съхранение на гликоген тип III. 2010 г. 9 март [Обновено 2016 г. 29 дек.]. В: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., Редактори. GeneReviews® [Интернет]. Сиатъл (Вашингтон): Вашингтонски университет, Сиатъл; 1993-2017. Достъпно от: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26372/ Достъп до 11 октомври 2017 г.

Tegay DH. Генетика на заболяване за съхранение на гликоген тип III. Medscape. Актуализирано: 24 октомври 2014 г. Достъпно на: http://emedicine.medscape.com/article/942618-overview. Достъп до 11 октомври 2017 г.

McKusick VA, Ed. Онлайн наследяване на Мендел в човека (OMIM). Университетът на Джон Хопкинс, Болест за съхранение на гликоген III. Входящ номер; 232400 Наличен на: http://omim.org/entry/232400 Дата на последно редактиране: 08/04/2016. Достъп до 11 октомври 2017 г.

Родителски/пациентски организации

Белгия - Асоциация Belge BOKS
www.boks.be

Франция - Асоциация Francophone des Glycogénoses
www.glycogenoses.org

Германия - Selbsthilfegruppe Glykogenose Deutchland e.V.
www.glykogenose.de

Италия - Associazione Italiana Glicogenosi
www.aig-aig.it

Латинска Америка - Comunidad Latinoamericana de Glucogenosis Hepáticas
http://www.glucolatino.org

Испания - Asociacion Española de Enfermos de Glucogenosis (A.E.E.G)
www.glucogenosis.org

Скандинавия - Скандинавска асоциация за заболявания на съхранението на гликоген (SAGSD)
www.sagsd.org/SAGSD

Години на публикуване

Информацията в базата данни за редки болести на NORD е само за образователни цели и не е предназначена да замести съвета на лекар или друг квалифициран медицински специалист.

Съдържанието на уебсайта и базите данни на Националната организация за редки заболявания (NORD) е защитено с авторски права и не може да бъде възпроизвеждано, копирано, изтегляно или разпространявано по какъвто и да е начин за търговски или обществени цели, без предварително писмено разрешение и одобрение от NORD . Физическите лица могат да отпечатат едно хартиено копие на отделна болест за лична употреба, при условие че съдържанието е немодифицирано и включва авторските права на NORD.

Национална организация за редки заболявания (NORD)
55 Kenosia Ave, Danbury CT 06810 • (203)744-0100