Отслабването - и да не го поставяте отново - е много повече от силата на волята. Нина Нотман докладва за лекарствата, които се опитват да проникнат в сложната метаболитна мрежа на глада и ситостта

world

Епидемията от затлъстяване не показва признаци на отслабване. През 2016 г. беше съобщено, че 26% от възрастните в Обединеното кралство са засегнати от затлъстяване - т.е. техният индекс на телесна маса е 30 или повече. В САЩ цифрата е била почти 40%. Същият доклад на Организацията за икономическо сътрудничество и развитие (ОИСР) прогнозира, че пропорциите ще продължат да се увеличават в световен мащаб, достигайки 35% във Великобритания и 47% в САЩ до 2030 г.

В съвременния свят е по-лесно от всякога да ядем повече калории, отколкото изгаряме. Непрекъснато ни бомбардират с маркетингови съобщения, насърчаващи ни да ядем, по-често нездравословна храна, докато начинът ни на живот нараства все по-заседнал.

Въпреки разширяващите ни се талии, преобладаващото обществено предположение е, че възвръщането на контрола над теглото ни не изисква нищо повече от малко воля. Но това не е гледна точка, подкрепена от науката. Десетилетия на фундаментални биологични изследвания за това защо толкова много от нас се борят да отслабнат и след това да го държат настрана разкриха, че телата ни са подготвени за рали срещу отслабването.

Възстановяването на теглото не е само хората, които падат от вагона

Вече е известно, че сложната мрежа от хормони и други биохимични фактори контролира глада, засищането - колко сити се чувстваме - и системите за възнаграждаване на храната. Подробностите за тази мрежа все още се изясняват, но е добре установено, че множество процеси работят заедно като термостат, за да поддържат теглото ни. Когато отслабваме, тези системи действат, за да подтикнат апетита ни нагоре и метаболизма ни да намалят. Тази система за контрол работи и в двете посоки, но се противопоставя на загубата на тегло по-енергично от увеличаването на теглото.

„Възстановяването на теглото не е просто хората, които падат от фургона и се връщат към мързеливи или лакоми, това е всъщност тялото, което се бори срещу тази загуба на тегло, за да ни върне там, където бяхме преди“, обяснява Матю Капехорн, лекар и клиничен мениджър в Института за затлъстяване Ротерхам във Великобритания.

Първите хапчета за отслабване

Много преди тази физиологична мрежа да бъде разкрита, хората търсеха бързи решения за отслабване. Така наречените хапчета за отслабване съществуват повече от век. В началото на 1900 г., например, хората, които спазват диета, са били насърчавани да поглъщат яйца от тения. Идеята беше, че червеите - след като се излюпят, ще консумират храна в червата, намалявайки приема на калории. През 30-те години на миналия век индустриалният химикал и пестицид 2,4-динитрофенол се разпространяват като средство за отслабване. В крайна сметка беше забранено, но не преди многобройни смъртни случаи.

Оттогава редица други хапчета за отслабване също бяха изтеглени от пазара, поради опасения за безопасността. Най-шумната забрана беше тази на Fen-Phen, комбинация от амфетаминовите аналози фенфлурамин и фентермин, в края на 90-те години. Фенфлураминовият компонент е свързан с увреждане на сърдечната клапа. През 2000 г. Европа също забрани употребата само на фентермин, решение, което предизвика значителни противоречия. В САЩ фентерминът остава най-често предписваното лекарство за затлъстяване.

Фентерминът е средство за потискане на апетита, за което се смята, че модулира катехоламините в центъра за ситост на хипоталамуса. Лекарствата за отслабване в миналото и сега действат по един от трите начина: модулиране на апетита, засилване на метаболизма или блокиране на усвояването на мазнини. Orlistat, например, единственото лекарство за затлъстяване, одобрено понастоящем от Националния институт за здраве и грижи в Ница (Ница), предотвратява усвояването от организма на около една трета от мазнините в храната. „Орлистат съществува от 20 години и е добро лекарство, но има само малка ефективност“, обяснява Кейпхорн. Той също така причинява неприятни странични ефекти от стомашно-чревния тракт. Orlistat се предлага и в по-ниска доза, без рецепта, под марката Alli.

Лекарствата от ново поколение

Сложната мрежа от биохимикали, които регулират глада и телесното тегло, предлагат бонанза от възможни биологични цели за насочване на затлъстяването. А от 2012 г. насам на пазара се появиха четири нови лекарства против затлъстяване, като всяка от тях е насочена към различни пътища. Това води до общо шест лекарства, одобрени за лечение на затлъстяване в САЩ. Нито едно от тези по-нови лекарства все още не е одобрено за употреба в NHS.

Агонистът на серотониновите рецептори Belviq (лоркасерин) е първият, който е одобрен през юни 2012 г. Невротрансмитерът серотонин или 5-хидрокситриптамин (5-HT) има многобройни роли в организма, включително в контрола на апетита. Belviq се свързва за предпочитане с 5-HT2C рецепторите, като по този начин избягва проблеми с безопасността, открити при предишни, по-малко специфични, насочени към серотонин лекарства за затлъстяване. Но производителят на Belviq, Arena Pharmaceuticals, обяви през май 2013 г., че оттегля заявлението си за одобрение от Европейската медицинска агенция (EMA). Тогава компанията заяви, че няма да може да отговори на всички опасения на EMA относно безопасността в рамките на графика за кандидатстване.

През юли 2012 г. FDA стиска палци за Qsymia, комбинация от две вече одобрени лекарства - фентермин и топирамат, антиепилептик. Точният механизъм на топирамат при загуба на тегло е неизвестен, но се смята, че има няколко подходящи клетъчни мишени, включително рецепторите на гама-аминомаслена киселина (GABA). Освен че потиска апетита, се смята, че топирамат повишава метаболизма. EMA отказа на производителя на Qsymia, Vivus, разрешение да предлага това лекарство в Европа през октомври 2012 г., позовавайки се на опасения за безопасността, свързани с неговия фентерминов компонент.

Налтрексон и бупропион

Друго комбинирано лекарство за затлъстяване се появи в рафтовете на аптеките в САЩ през 2014 г. - Contrave, съдържащо налтрексон и бупропион. И двата компонента вече са одобрени за други показания. Налтрексон е опиоиден рецепторен антагонист, използван за лечение на алкохолна и опиоидна зависимост. Бупропион е инхибитор на обратното захващане на допамин-норепинефрин, одобрен за лечение на депресия и помага на хората да откажат цигарите. Тази комбинация също е разрешена от EMA като лекарство против затлъстяване под марката Mysimba. През декември 2017 г. обаче беше отказано във Великобритания от Ница. Комитетът заяви, че въпреки че клиничните доказателства показват, че Mysimba е по-ефективен от мерките за начин на живот, дългосрочната му ефективност на разходите е неизвестна. „Аргументът им е, че ако пациентът отслабне, не е непременно гарантирано, че е по-малко вероятно да развиете диабет и сърдечно заболяване и следователно да спестите парите на NHS“, обяснява Кейпхорн. Mysimba, произведена от Nalpropion Pharmaceuticals, обаче се отпуска по частна рецепта във Великобритания.

Частни клиники в Обединеното кралство, като Capehorn's в Rotherham, също предписват Saxenda (лираглутид), агонист на глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1), одобрен в САЩ през 2014 г. и ЕС през 2015 г. Saxenda в момента се оценен от Ница за потенциална наличност в NHS.

Във фаза III клинични изпитвания

GLP-1 е вълнуваща цел в очите на повечето изследователи на затлъстяването. Този пептид е един от многото сигнални хормони, естествено произведени от червата в отговор на храната, и е доказано, че изпълнява различни функции. В мозъка GLP-1 действа за повишаване на ситостта и по-нисък апетит; Доказано е, че Saxenda имитира този естествен отговор.

GLP-1 също помага за намаляване на нивата на кръвната захар. „Първата индикация, че агонистите на GLP-1 са одобрени, е лечение на диабет тип 2“, обяснява Мариан Грьонинг, вицепрезидент на корпоративния проект за затлъстяване в Novo Nordisk, производител на Saxenda. Различна доза лираглутид, предлагана на пазара от Novo Nordisk като Victoza, е одобрена за лечение на диабет тип 2 от 2010 г. Сега Novo Nordisk изпробва друго от своите лекарства за диабет GLP-1 - семаглутид - като лекарство против затлъстяване.

През юни 2017 г. компанията отчете някои много обещаващи резултати от Фаза II. „Потенциалът за загуба на тегло, който видяхме в проучването, беше около два пъти повече, отколкото знаем, че е възможно с лираглутид“, казва Грьонинг. ‘След една година лечение участниците, на които е назначена най-високата доза, са загубили средно 13,8% от телесното си тегло. В допълнение, две трети от участниците са загубили поне 10% от телесното си тегло, в сравнение с 10% от групата на плацебо. “Семаглутид в момента във фаза III проучвания, с резултати, очаквани през 2020 г. Други фармацевтични компании, включително AstraZeneca, Sanofi- Aventis и Eli Lilly също разглеждат дали техните лекарства за диабет GLP-1 също могат да се използват срещу затлъстяване.

Също така във фаза III на клиничните изпитвания е сетмеланотид, агонист на меланокортин 4 рецептор (MC4R), разработен от Rhythm Pharmaceuticals, базиран в американския град Бостън. За разлика от аналозите на GLP-1, сетмеланотидът е насочен към малка част от хората със затлъстяване - тези с определени дефекти в MC4R пътя. „Нашият подход в Rhythm е насочен към генетични нарушения на затлъстяването“, обяснява Murray Stewart, главен медицински директор в Rhythm.

Дефектите в MC4R пътя могат да доведат до силен глад и намален метаболизъм, което се представя като тежко затлъстяване, започващо в детството. „Насочването по пътя води до значително намаляване на глада, което води до намален прием на храна, за да причини значителна загуба на тегло с някои допълнителни ефекти върху енергийния разход в покой“, казва Стюарт.

През юни 2018 г. Rhythm завърши записването на пациенти с дефицит на про-опиомеланокортин (POMC) и дефицит на лептинов рецептор (LEPR) във фаза III на проучвания със сетмеланотид. „Ние сме в едногодишно проучване на фаза III с 10 пациенти с POMC и проучване на LEPR за 10 пациенти“, казва Стюарт. Компанията планира подаване на регулаторни документи, както в САЩ, така и в ЕС, до началото на 2020 г.

През декември 2018 г. Rhythm записа първия си пациент в трето проучване на Фаза III, този път оценявайки setmelanotide при синдром на Bardet-Biedl (BBS) и синдром на Alström. „Нашата цел е да привлечем до 30 пациенти, включени в съвместното проучване BBS и Alström“, казва Стюарт. След това се надява да подаде тази индикация през 2021 г.

В лабораторията

Друга област на интензивна активност е възможността да се имитират действията на протеина фактор на диференциация на растежа-15 (GDF-15). Преди около десетилетие беше осъзнато, че раковите тумори, които причиняват значителна загуба на телесно тегло, произвеждат големи количества от този протеин. „GDF-15 е циркулиращ фактор, който може значително да намали приема на храна“, обяснява Ранди Сийли, изследовател на затлъстяването от Университета в Мичиган, САЩ.

Фармацевтичните компании бързо видяха потенциала тук. „През 2017 г. четири групи почти едновременно разкриха рецептора, върху който GDF-15 действа“, казва Сийли. Janssen, Eli Lilly, Novo Nordisk и сътрудничество между NGM Biopharmaceuticals, Merck и XTAL BioStructures - всички публикувани данни за животни показват, че GDF-15 действа върху алфа-подобен (GFRAL) рецептор от глиални клетки, получен от невротрофичен фактор рецептор.

Този рецептор е разположен на няколкостотин неврони в мозъчния ствол, който е откъм тялото на кръвно-мозъчната бариера. ‘Има две различни предимства. Не е нужно да разберете как вашето лекарство ще премине през кръвно-мозъчната бариера и тъй като е толкова малка популация от неврони, имате по-малко притеснения, че ще предизвикате неблагоприятни странични ефекти “, обяснява Сийли.

Проучванията върху животни на различни аналози на GDF-15 продължават, но досега нито едно не е достигнало до клинични изпитвания. „Опитваме се да разберем биологията на тази система като начин да ни помогнат да разберем колко полезно ще бъде това като терапевтично средство“, казва Сийли. Но знаците до момента са добри. Сийли например наскоро си сътрудничи с Novo Nordisk, за да изпробва аналози на GDF-15 в комбинация с одобреното лекарство лираглутид при мишки. „Видяхме загуба на тегло, която е много по-голяма, когато дадохме двамата заедно, отколкото когато ги дадохме поотделно“, обяснява той.

По-голямата част от мастната клетка (адипоцит) е пълна с липидна капка (жълта) - могат ли да бъдат впрегнати, за да помогнат на хората да отслабнат?

Друга гореща област на изследване е възможността за използване на кафява мазнина като терапия срещу затлъстяване. Двата основни вида мастна тъкан при бозайниците са бялата мазнина и кафявата мазнина. Белите мастни клетки улавят мазнините от кръвта и съхраняват излишната енергия като триглицериди. При възрастните хора по-голямата част от нашите мастни клетки са бели. Ролята на кафявата мазнина е да генерира топлина, без да се налага треперене на мускулите и е по-разпространена при бебетата. „Средното количество кафява мастна тъкан при възрастен човек е около 300 грама“, обяснява Шинго Каджимура, биомедицински учен от Калифорнийския университет, Сан Франциско, САЩ. ‘Кафявият му цвят идва от желязото в митохондриите.’

Митохондриите са енергийните мощности на клетките, превръщащи химическата енергия от храната в АТФ (аденозин трифосфат) и топлина. Последните фундаментални изследвания обаче показват, че кафявата мазнина играе много по-голяма роля в управлението на телесното тегло, отколкото просто изгаряне на химическа енергия. Това обяснение е „твърде опростено“, казва Каджимура. „Съществуват много механизми и един, предложен от нашите и други групи, е, че кафявата мазнина отделя хормони, които говорят с други органи като мускулите, черния дроб и мозъка.“

Предприети са мащабни усилия за овладяване на кафявите мазнини като лечение на затлъстяването, „но досега нищо не е достигнало до клинични изпитвания“, казва Каджимура.

Съвпадение с бариатрична хирургия

Днес бариатричната хирургия (за отслабване) - с подходящи промени в начина на живот - се счита за най-ефективното дългосрочно средство срещу затлъстяването. „Бариатричната хирургия е най-доброто лечение за затлъстяване“, казва Каролайн Аповиан, професор по медицина и изследовател на затлъстяването в Бостънския университет в САЩ. ‘Лекарствата ви дават до 10% загуба на тегло; хирургията предлага 33% задържани за дълго време. '

„Идеята, че операцията за отслабване работи, като прави стомаха ви по-малък, затруднява физически храненето и причинява малабсорбция, е много остаряла в този момент“, обяснява Дейвид Къмингс, специалист по бариатрична хирургия от университета във Вашингтон в Сиатъл, САЩ. Вместо това влияе на множество компоненти на системите за глад, ситост и възнаграждаване на храната на нашето тяло. По този начин той успява да отмени увеличаването на апетита и намаляването на метаболизма, което обикновено се наблюдава по време на загуба на тегло. „Поради тези и много други предимства този тип операция все по-често се нарича метаболитна хирургия“, казва Къмингс. „Бариатричната хирургия е насочена към много различни пътища, като лекарствата са насочени само към един или два пътища“, обяснява Аповиан.

Хубавото на операцията е, че обикновено трябва да го направите само веднъж

За да се видят нивата на отслабване с лекарства, което се постига с бариатрична хирургия, е широко прието, че трябва да бъдат насочени едновременно множество пътища. „От известно време в полето съществува тази концепция, че поради многостранния характер на биоконтрола, не е вероятно всеки агент да бъде в състояние да претовари системата и да създаде огромни ефекти“, казва Къмингс.

Това създава загадка, тъй като регулаторните органи не обичат да одобряват комбинации от две нови лекарства едновременно. (Qsymia и Contrave са комбинации от предварително одобрени лица.) „Представете си, че имате нови лекарства за отслабване A и B, които работят по два различни механизма и заедно са изключително мощни. Ако нито едното, нито другото не е достатъчно ефективно, за да бъде одобрено само от FDA, комбинацията никога няма да бъде одобрена “, казва Къмингс.

„Комбинирането на GLP-1, които започват да се одобряват с други подтискащи апетита, които имат различни механизми на действие в мозъка, вероятно ще бъде вълната на бъдещето“, прогнозира Аповиан. Тя добавя, че комбинации от лекарства за затлъстяване вече се предписват в клиники като нейната. „Не публикуваме това, защото са ви необходими пари, за да направите добро проучване и компаниите не са склонни да финансират проучвания за лекарства, които не са техни.“

Другият въпрос, който виси над лекарствата за затлъстяване, е колко добри са те в поддържането на загуба на тегло в дългосрочен план. Доказателствата сочат, че телата ни продължават да се борят за възстановяване на загубените килограми дългосрочно. „Всичко, което ще доведе до ефективно дългосрочно лечение на затлъстяването, трябва не само да постигне загуба на тегло, но и да блокира адаптивните реакции, които биха довели до възстановяване на загубеното тегло“, казва Майкъл Шварц, колега на Cummings в Университет във Вашингтон.

„Хубавото на бариатричната хирургия е, че обикновено трябва да го направите само веднъж и ефектът се запазва при повечето хора за дълъг период от време“, добавя той. „За да получите подобен ефект от схемите на наркотици, вероятно ще трябва да продължите да бъдете изложени на това дългосрочно.“

В бъдеще затлъстяването ще се третира ли като хронично заболяване с режими на лечение през целия живот, използвани за неговото управление? Концепцията за третиране на затлъстяването като болест има много противници, така че само времето ще покаже дали ескалиращата криза на затлъстяването в крайна сметка ще отклони везните от разглеждането на затлъстяването като прост избор на начин на живот.

Нина Нотман е писателка по наука, базирана в Солсбъри, Великобритания