Alastair J. Barr; Биохимичната основа на заболяването. Есета Biochem 3 декември 2018 г .; 62 (5): 619–642. doi: https://doi.org/10.1042/EBC20170054

биохимията

Изтеглете файла с цитат:

Тази статия дава на читателя представа за ролята на биохимията в някои от актуалните глобални проблеми със здравето и болестите. Той изследва биохимичните причини за заболяването в достъпна и лаконична форма, като същевременно включва аспекти на фармакологията, клетъчната биология, патологията и физиологията, които са тясно свързани с биохимията. Дискусията на избраните заболявания подчертава вълнуващи нови развития и осветява ключови биохимични пътища и общи черти. Статията включва обхващане на диабета, атеросклерозата, рака, микроорганизмите и болестите, храненето, чернодробните заболявания и болестта на Алцхаймер, но не се опитва да бъде изчерпателно в обхвата на заболяването, тъй като това е извън неговата компетентност и обхват. Следователно има много очарователни биохимични аспекти на болестите, както често срещани, така и редки, които не са разгледани тук и които могат да бъдат изследвани в следващото цитиране. Техниките и биохимичните процедури за изследване на болестта не са разгледани подробно тук, но те могат да бъдат намерени лесно в редица източници на биохимични методи.

Диабет

Въведение

Захарният диабет е състояние, при което тялото не е в състояние да контролира адекватно нивата на глюкоза в кръвта, което води до високи нива на глюкоза в кръвта (хипергликемия). Симптомите включват често уриниране поради осмотичния ефект на излишната глюкоза в урината, жажда поради загуба на течности и загуба на тегло. Възможните дългосрочни усложнения на диабета, ако кръвната захар е била слабо контролирана, включват сърдечно-съдови заболявания (като атеросклероза и инсулт) и увреждане на нервите, бъбреците и очите, което потенциално може да доведе до слепота. Диабетът е основен здравословен проблем с около 425 милиона души, засегнати по целия свят и се очаква тези цифри да нараснат. Нарастването на броя е свързано с увеличаване на затлъстяването сред населението и лечението на усложненията е основна цена на здравеопазването. Във Великобритания някои оценки прогнозират, че разходите могат да достигнат 17% от бюджета на NHS.

Инсулиново действие

При здрави индивиди нивата на кръвната захар варират между 3,5 и 5,5 mmol/l преди хранене. Този диапазон се поддържа от действието на хормони (главно инсулин и глюкагон, но също така и адреналин, кортизол и растежен хормон), които контролират производството и усвояването на глюкозата, нивата на гликоген (съхраняваната форма на глюкоза) и метаболизма на мазнините и протеините, според изискванията след хранене, по време на гладуване и упражнения. И инсулинът, и глюкагонът са полипептиди, произвеждани от панкреаса (β-клетки - инсулин; α-клетки - глюкагон).

На биохимично ниво инсулинът произвежда своите ефекти чрез свързване с инсулиновия рецептор - гликопротеин на клетъчната повърхност, съставен от две извънклетъчни α субединици и две β субединици, които обхващат мембраната (Фигура 1). Рецепторът има активност на тирозин киназа (т.е. ензимна активност, която катализира прехвърлянето на фосфатна група от АТФ към тирозин аминокиселина в протеин, известен също като тирозин фосфорилиране). Свързването на инсулин с рецептора първоначално причинява фосфорилиране на тирозин на самия рецептор и след това фосфорилиране на вътреклетъчни протеини, наречени субстрат на инсулиновия рецептор (IRS) -1 и IRS-2, последвано от сложна поредица от вътреклетъчни сигнални събития, включващи много други кинази, които водят до физиологичните промени в обмяната на въглехидрати, мазнини и протеини, обсъдени по-горе чрез промени в генната експресия и активността на метаболитните ензими. Ефектите на инсулина върху усвояването на глюкозата се медиират чрез глюкозния транспортер GLUT-4, който се съхранява във вътреклетъчни везикули в неактивно състояние, а инсулинът стимулира движението на тези везикули към плазмената мембрана, където GLUT-4 се вкарва в мембраната, образувайки пора, която позволява поглъщане на глюкоза в клетката (Фигура 1).

Инсулинова сигнализация в адипоцит

Съкращение: P, фосфорилиране върху тирозин.

Съкращение: P, фосфорилиране върху тирозин.

Усложнения на заболяването и кетоацидоза

Много от дългосрочните усложнения на диабета включват ефекти както върху големи артерии (макроваскуларни), така и върху малки артерии и капиляри (микросъдови). Високата кръвна глюкоза води до това, че протеините и липидите се модифицират в не-ензимен процес чрез излагане на захари, образувайки напреднали крайни продукти за гликиране, които са замесени в болестния процес. Участва и оксидативният стрес и увреждането на съдовите ендотели, покриващи кръвоносните съдове. Един от диагностичните тестове за диабет включва измерване на нивата на гликиран хемоглобин (HbA1c) от червените кръвни клетки. Това е ценен тест, тъй като дава оценка на средната плазмена концентрация на глюкоза в продължение на месеци, поради 120-дневната продължителност на живота на червените кръвни клетки и също така показва колко ефективно е било лечението.

Остро сериозно животозастрашаващо състояние, свързано с нелекуван диабет тип 1, е диабетната кетоацидоза. Развива се при липса на инсулин, по време на което има повишено производство на глюкоза от черния дроб, но поради липсата на инсулинови клетки в периферията, като мускулни клетки, не могат да поемат глюкозата и да я използват. Последващите високи нива на глюкоза в кръвта водят до бъбречно филтриране и отстраняване от тялото с урина. Това е свързано с осмотична диуреза (загуба на течности и електролити) и дехидратация. Като алтернативен източник на енергия, триглицеридите (мазнините) от мастната тъкан се разграждат до свободни мастни киселини и се поемат от черния дроб. Тук те се превръщат в ацетил КоА, който е предшественик за образуването на кетони (ацетоацетат, β-хидрокси-бутират и ацетон) в митохондриите. Те се наричат ​​кетонни тела и се освобождават в кръвта и се откриват в дъха, придавайки отличителен мирис, подобен на този на ацетон или капки от круши. Освобождаването на кетони в кръвта причинява спад на рН (ацидоза) и тялото се опитва да компенсира чрез хипервентилация. Ако не се лекуват, тези събития могат да доведат до кома и смърт.

Лечение

За лечение на диабет тип 1 инсулинът е от съществено значение. Понастоящем човешкият инсулин се произвежда по технология на рекомбинантна ДНК, а не чрез екстракция от панкреасите на животните. Диетата и упражненията са ключови за лечението на диабет тип 2 и това може да се комбинира с медикаментозно лечение.

Сърдечно-съдови заболявания - атеросклероза

Въведение

Атеросклерозата, известна още като втвърдяване на артериите, е хронично артериално заболяване, което се развива в продължение на много десетилетия и е основна причина за смъртност в световен мащаб. Вдигнат пластир или плака се развива в артериалната стена, която е богата на мазнини, холестерол и калций и с течение на времето това се втвърдява и стеснява артерията, лишавайки региона, снабден с кръвоносен съд, с кислород (исхемия). Разкъсването на плаката кара фрагментите на кръвните клетки, наречени тромбоцити, да се придържат към повърхността на увреждането, което води до тромбоза (образуване на кръвен съсирек), което може да доведе до пълно запушване на засегнатата артерия. Ако е засегната коронарна артерия, може да се получи миокарден инфаркт (инфаркт) или ако мозъчната артерия, снабдяваща мозъка, е засегната, може да доведе до исхемичен инсулт. Идентифицирани са множество рискови фактори за развитие на атеросклероза. Някои от тях са модифицируеми, като нездравословен кръвен липиден профил, високо кръвно налягане, диабет тип 2, тютюнопушене, затлъстяване, стрес и физическо бездействие. Други фактори като възраст, пол, раса и фамилна анамнеза за сърдечни заболявания не могат да бъдат променени. Биохимията на липидния метаболизъм и процесът на атеросклероза са разгледани по-долу.

Метаболизъм на холестерола и липопротеини

Холестеролът и мастните киселини са два често срещани типа липиди, дефинирани като неразтворими във вода молекули в клетките, които са разтворими в органични разтворители (Фигура 2). И двете молекули имат важни биологични функции. Холестеролът е важен компонент на клетъчните мембрани, където модулира течливостта и предшественик на витамин D и стероидни хормони, произвеждани от надбъбречната жлеза, тестисите и яйчниците. Използва се и като отправна точка за синтеза на жлъчни киселини в черния дроб, които се секретират в червата, където разтварят мазнините и подпомагат усвояването на мастноразтворимите витамини (A, D, E и K). Мастните киселини са предшественици на мембранните фосфолипиди и гликолипиди и представляват горивни молекули, които се съхраняват като триглицериди (естери на глицерола и три мастни киселини) (Фигура 2).

Структура и метаболитни пътища за някои често срещани липиди