Обективен За да се определи дали апатията или депресията предсказват деменция с всички причини при пациенти с болест на малките съдове (SVD).

предсказва

Методи Анализите използваха две проспективни кохортни изследвания на SVD: St. George’s Cognition and Neuroimaging in Stroke (SCANS; n = 121) и University of Radboud Nijmegen Diffusion Tensor and Magnetic Resonance Cohort (RUN DMC; n = 352). Многовариантните регресии на Кокс са използвани за прогнозиране на деменция, като се използват изходни резултати за апатия и депресия и в двата набора от данни. Промяната в апатията и депресията е използвана за прогнозиране на деменция при подгрупа от 104 участника с надлъжни данни от SCANS. Всички модели бяха контролирани по възраст, образование и когнитивна функция.

Резултати Изходните резултати за апатия прогнозират деменция при SCANS (HR 1,49, 95% CI 1,05 до 2,11, p = 0,024) и RUN DMC (HR 1,05, 95% CI 1,01 до 1,09, p = 0,007). Нарастващата апатия е свързана с деменция при SCANS (HR 1,53, 95% CI 1,08 до 2,17, p = 0,017). За разлика от това, изходната депресия и промяната в депресията не предсказват деменция и в двата набора от данни. Включително апатия в предсказуемите модели на деменция подобрено прилягане на модела.

Заключения Апатията, но не и депресията, може да бъде продромален симптом на деменция при SVD и може да бъде полезна при идентифициране на рискови индивиди.

Това е статия с отворен достъп, разпространявана в съответствие с лиценза Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), който позволява на другите да копират, преразпределят, ремиксират, трансформират и надграждат тази творба за всякакви цели, при условие че оригиналната творба е правилно цитирана, дава се връзка към лиценза и посочва дали са направени промени. Вижте: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Статистика от Altmetric.com

Въведение

Церебралната болест на малките съдове (SVD) е водещата съдова причина за деменция и играе основна роля в когнитивния спад и смъртността.1 2 SVD засяга малките съдове на мозъка, което води до увреждане на подкорковото сиво и бяло вещество. клиничното представяне включва когнитивни и невропсихиатрични симптоми

Апатията е намаляване на целенасоченото поведение, което е често срещан невропсихиатричен симптом при SVD.3 Важното е, че апатията се отделя от депресията, 3 4 друг симптом при SVD, за който ниското настроение е преобладаваща проява.5 Въпреки че има известно симптоматично припокриване между двете, 6 изследвания, използващи дифузионно изобразяване, съобщават, че апатията, но не и депресията, е свързана с увреждане на мрежата на бялото вещество при SVD.3 Много от пътищата на бялото вещество, лежащи в основата на апатията, се припокриват с тези, свързани с когнитивно увреждане и съответно апатия, депресия, е свързана с когнитивни дефицити при SVD.7 Тези резултати предполагат, че апатията и когнитивното увреждане са симптоми на продромална деменция при SVD.

Тествахме хипотезата, че апатията, но не и депресията, предсказва деменция с всички причини, използвайки две независими кохорти пациенти с SVD: Проучването за познание и невроизобразяване на Св. Георги (SCANS) и Дифузионния тензор на магнитния резонанс (RUN DMC) от университета Radboud. Имахме три основни прогнози: че изходната апатия, но не и депресията, предсказва деменция след контролиране на когнитивното увреждане, свързано със SVD; че надлъжните промени в апатията, но не и в депресията, също биха предсказали деменция; и че включването на апатия би подобрило моделите за прогнозиране на деменция без апатия.

Методи

Участници

Познание и невроизображение на Свети Георги при инсулт

Участниците бяха наети от служби за инсулт в три болници в Обединеното кралство, обхващащи географски съседен регион на Южен Лондон. Включените участници са имали клиничен синдром на лакунарен инсулт8 с ядрено-магнитен резонанс за лакунарен инфаркт, дефиниран като високосигнална лезия при дифузионно претеглено изобразяване или кавитарна лакуна при Т1-претеглени изображения с диаметър ≤1,5 ​​cm и сливаща се хиперинтензивност на бялото вещество (WMH) от степен Fazekas ≥2,9

Критериите за изключване бяха: механизми на инсулт, различни от SVD, включително кортикални инфаркти, кардиоемболия, интра/екстракраниална стеноза на големи артерии> 50% или диаметър на подкорковия инфаркт> 1,5 cm; история на тежко неврологично или психиатрично състояние с изключение на депресия; не владее английски; неподходящ за ЯМР; или не може да даде информирано съгласие.

Изходните оценки бяха проведени минимум 3 месеца след последния инсулт, за да се намали влиянието на острата исхемия върху резултатите, с ежегодно проследяване до 5 години. Участниците предоставиха писмено информирано съгласие.

Дисфузионният тензор на университета Радбуд в Неймеген и кохорта за магнитен резонанс

Последователни сезиране в Катедрата по неврология на Университета Радбуд за симптоми на SVD между 2002 и 2006 г. бяха избрани за възможно участие.10 Включените участници бяха на възраст между 50 и 85 години и имаха доказателства за мозъчно SVD при невроизображение, определено като лакуни или WMH. Лица, отговарящи на условията поради клиничен синдром на лакунарен инсулт, бяха включени> 6 месеца след събитието, за да се сведе до минимум ефектът от острия инфаркт върху резултатите.

Включени критерии за изключване: деменция, оценена с помощта на Диагностично-статистическия наръчник на психичните разстройства (DSM) -IV-TR критерии12; Паркинсон (-изъм); вътречерепен кръвоизлив; продължителност на живота 2 .

За да се тества първата хипотеза, която е, че изходната апатия, но не и депресията, ще предскаже деменция, са създадени многовариантни модели на регресия на Cox с изходни резултати за апатия и депресия, заедно с възрастта, образованието и PS като ковариати (модел 1). Времето на събитията се изчислява от първото посещение, при което се оценява апатията до началото на деменция, смърт или датата на последната оценка.

За да тестваме втората хипотеза, която беше, че надлъжната промяна в апатията, но не и депресията, би предсказала деменция, използвахме многовариатен модел на Кокс с всички надлъжни наблюдения в SCANS (модел 2). Резултатите за апатия и депресия, както и ако участникът е развил деменция в този момент, е било позволено да варират между интервалите. Отклонение на клъстера, специфично за участника, беше добавено като термин в модела, за да се коригира за не-независими наблюдения.

За да тестваме третата хипотеза, която беше, че добавянето на изходни резултати за апатия би подобрило модели, предсказващи деменция, сравнихме два вложени модела. Първият модел включва възрастта, образованието и PS като ковариати. Вторият модел включва същите термини като първия, но също така добавя апатия. Този втори модел беше сравнен с първия модел, използвайки тест за съотношение на вероятността. Значителна разлика показва, че вторият модел обяснява повече отклонения в резултатите от първия. Също така изчислихме резултатите за информационен критерий Akaike (AIC) и за двата модела. Моделът с по-нисък AIC е по-подходящият модел

За всички модели, коефициенти на дисперсия на инфлация за ковариати Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Характеристики на участниците, включени за анализ на напречното сечение в SCANS и RUN DMC

Изходни характеристики на участниците, които са развили деменция

Налични са последващи данни за прогресията на деменцията за всички участници. В SCANS 24 от 121 участника (19,8%) са развили деменция, докато при RUN DMC 38 от 352 участници (10,8%) са развили деменция. Медианата на времето до събитието е била 4,99 години (IQR = 3,83–6,15) в SCANS и 3,33 (IQR = 3,10–3,56) в RUN DMC. И в двата набора от данни участниците с деменция се характеризират с по-висока апатия, но сходни нива на депресия в началото (таблица 2).

Базови характеристики на участниците, които са развили деменция от всички причини

Надлъжни кохортни характеристики в SCANS

В SCANS 104 участници присъстваха на поне една последваща оценка през 5-годишния курс на проучването. Двадесет индивида в надлъжната кохорта са развили деменция (19,2%). Лицата, които са присъствали само на изходното ниво, са били по-възрастни и с по-голямо когнитивно увреждане, но не са се различавали по отношение на оценките за апатия и депресия или разпространение на деменция (таблица 3). ΔGDSпатия = -0,44 годишно, докато ΔGDSдепресия = -0,89 годишно.

Характеристики на участниците с надлъжни данни в SCANS

Характеристики на групата на тежестта на заболяването при RUN DMC

Участниците в RUN DMC с измервания на WMH (n = 331) бяха разделени на две групи, използвайки средни стойности на WMH (таблица 4). Горната средна група на WMH се характеризира с по-висока апатия, когнитивно увреждане и разпространение на деменция, но не се различава по депресия.

Характеристики на участниците в RUN DMC, стратифицирани по среден WMH резултат

Регресионни анализи на Кокс

Бяха проведени унивариантни регресионни модели на Cox за отделни некоригирани ковариати, последвани от многовариатен модел с всички ковариати (таблица 5). Модел 1, който оценява изходните резултати за апатия и депресия при прогнозиране на деменция и в двата набора от данни, показва, че по-високите резултати за апатия са свързани с повишен риск от деменция при SCANS, както и резултатите за апатия в RUN DMC, след контролиране на възрастта, образованието и PS. За разлика от това, депресивните резултати и в двата набора от данни не са свързани с деменция при еднофакторни или многовариантни модели.

Модели на Кокс с пропорционални опасности с деменция с всички причини като променлива на резултата

За да се илюстрира влиянието на апатията и депресията върху риска от деменция, модел 1 е повторен, като се използват средни резултати за апатия и депресия. Кривите на преживяемост на Каплан-Майер, коригирани с ковариации, показват, че по-високата апатия е свързана с по-голям риск от деменция във времето при SCANS и RUN DMC (фигура 1А), докато депресията показва смесени резултати (фигура 1В).

Кумулативен риск от деменция за участниците, стратифицирани от средния базов рейтинг за апатия и депресия. (А) Риск от деменция при пациенти, стратифицирани по средна оценка на апатията при сканиране (вляво) и пуснати DMC (вдясно); (Б) риск от деменция при пациенти, стратифицирани по среден резултат на депресия при сканиране (вляво) и пуснати DMC (вдясно). P стойности от резултатите от регресията на Кокс. AES, Скала за оценка на апатията; CESD, Център за епидемиологични изследвания Скала на депресия; DMC, дифузионен тензор и магнитно-резонансна кохорта; GDS, Гериатрична депресивна скала;

Резултатите в модел 1 бяха до голяма степен последователни за модел 2, който анализира надлъжна апатия и депресия в SCANS. Промяната в апатията, но не и промяната в депресията, е свързана с по-голям риск от деменция в многофакторния модел. Една важна разлика от моделите на напречното сечение е, че промяната в апатията не е свързана с деменция, когато се оценява в едновариатен модел.

Резултатите от RUN DMC не зависят от тежестта на заболяването

Като се има предвид, че групите с тежест на заболяването в RUN DMC се различават по ключови променливи (таблица 4), пренаредихме модел 1 със средната променлива за групиране на WMH като ковариативен. Резултатите остават последователни, като апатията е свързана с деменция (HR 1,06, 95% CI 1,02 до 1,10, p = 0,002), но не и депресия (HR 1,06, 95% CI 0,47 до 2,41, p = 0,89). Възрастта остава свързана с деменция (HR 1,17, 95% CI 1,09 до 1,24, p 2 = 5,30, p = 0,021) и RUN DMC (χ 2 = 5,67, p = 0,017). Тези модели също бяха сравнени с помощта на AIC. Моделите с минимизирана апатия показват по-ниски стойности на AIC от тези без апатия в SCANS (AICno апатия = 153.4, AICс апатия = 146.8) и RUN DMC (AICno апатия = 332.0, AICwith апатия = 327.5), което показва, че моделите с апатия по-добре отговарят на данните. 23.

Дискусия

Тествахме хипотезата, че апатията, но не и депресията, е свързана с деменция при пациенти със SVD. Установихме, че по-високата изходна апатия, както и нарастващата апатия с течение на времето, са свързани с повишен риск от деменция. За разлика от тях, нито изходната депресия, нито промяната в депресията не са свързани с деменция. Връзката между апатията и деменцията остава след контролиране на други добре установени рискови фактори, включително възраст, образование и познание.24 И накрая, добавянето на апатия към модели, предсказващи деменция, подобрява модела. Тези резултати предполагат, че апатията може да бъде продромален симптом на деменция при пациенти със SVD.

Важно е, че нашите хипотези бяха изследвани в две независими кохорти от симптоматични пациенти с SVD, потвърдено с ЯМР. Тези кохорти се различават в общата тежест на заболяването, както и в оценките за апатия и депресия, но имат идентични определения за радиологични маркери на SVD.11 Въпреки тези разлики, ние открихме, че апатията, но не и депресията, е свързана последователно с риск от деменция и в двете проучвания. Това предполага, че нашите констатации са надеждни и възпроизводими и могат да бъдат обобщени в широк спектър на тежестта на SVD. SCANS, по силата на критериите за включване, имаше по-голяма тежест на SVD патологията в сравнение с RUN DMC, отразена в по-висок дял на съдови рискови фактори и по-голямо увреждане на IADL. Това може да обясни защо SCANS са имали почти двойно разпространение на деменцията в сравнение с RUN DMC въпреки подобни критерии за деменция и продължителност на проследяване.

Интригуващо е, че установихме, че надлъжната промяна в апатията не е свързана с деменция в едновариатен модел, а става значима в многовариантния модел. Това е пример за положително объркване, при което размерите на ефекта се надценяват поради объркваща променлива.25 Този ефект може да произтича от различни фактори, но може да показва, че промяната в апатията е само предсказваща деменция в определена подгрупа. За съжаление размерът на извадката на надлъжната кохорта от SCANS беше твърде малък, за да се изследва тази възможност (т.е. ефекти от взаимодействието) и следователно трябва да се изследва в бъдещи изследвания с по-големи кохорти.

Първоначално резултатите ни се разминават с констатациите от проучването „Превенция на деменция чрез интензивно съдово лечение“, което показва, че апатията и депресията, оценени с помощта на 15-те точки GDS, предсказват инцидентна деменция при хора, живеещи в общността. че асоциациите между депресия и деменция до голяма степен се дължат на въпроса за GDS, оценяващ оплакванията от паметта. След като премахнахме този елемент от изчисляването на депресивните резултати, което направихме априори, тази връзка стана незначителна. Освен това авторите също установяват, че взаимодействието между апатията и историята на инсулт предсказва деменция. Това взаимодействие може да е било частично задвижвано от пациенти със SVD с лакунарен инсулт, което беше изследвано в нашето проучване. Следователно нашите резултати могат да контекстуализират техните открития при лица със SVD.

Нашите констатации могат да изяснят защо има противоречиви съобщения за връзки между депресия в късния живот или симптоми на депресия и риск от деменция.26 Скалите на клиничната депресия също могат да оценят апатията, както се вижда от въпроси, свързани с мотивацията относно GDS и CESD. Тези елементи на апатия могат да бъдат фактор, който лежи в основата на връзката между депресивните симптоми и деменцията при възрастните хора. Това е важно съображение за бъдещи изследвания, които използват везни за измерване на депресията. В нашето проучване премахването на тези елементи на апатия имаше минимални ефекти върху вътрешната консистенция, което предполага, че това може да е валиден подход за оценка на по-теоретично тесен конструкт на депресия.

Броят на хората, живеещи с деменция в световен мащаб, се очаква да се утрои до 2050 г., 27 което прави ранната диагностика и намеса все по-важни. Когнитивното функциониране в късния живот може да се поддържа чрез насочване на модифицируеми фактори като сърдечно-съдов риск, физическа активност и диета.28 Нашите резултати подкрепят схващането, че измерването на апатията може да бъде клинично полезно като неинвазивен и евтин метод за идентифициране на пациенти с риск за развиване на деменция.14 Освен това, нашите надлъжни открития предполагат, че продължителното наблюдение на апатията може да бъде начин за оценка на промените в риска от деменция. Лицата, за които е установено, че имат висока апатия или нарастваща апатия с течение на времето, могат да бъдат изпратени за по-подробно неврокогнитивно или невропатологично изследване или да бъдат избрани за терапевтични интервенции.

Изследването на връзките между апатията и свързаната с деменция смъртност е друга важна област за бъдещи изследвания, като се имат предвид констатациите, че апатията е свързана със смъртността от всички причини.29 Тези резултати, заедно с нашите, предполагат, че апатията може да бъде свързана с повишен риск от деменция -свързана смъртност. Ако случаят е такъв, апатията може да сигнализира за по-тежка прогноза при пациенти със съдова деменция.

Нашата работа също така предполага, че друга област за изследване се крие в идентифицирането на механизми, свързващи апатията с деменцията. Неотдавнашна невроизобразителна работа предполага, че подобни мрежи с бяло вещество са в основата на мотивацията и нормалната когнитивна функция при SVD.3 Възможно е съдовата патология, която уврежда тези мрежи30, да доведе до продромална форма на деменция, която се проявява с апатия и когнитивни дефицити. С течение на времето патологията, свързана със SVD, се увеличава, което е паралелно с нарастващо когнитивно и мотивационно увреждане, 31 32 в крайна сметка става достатъчно тежко, за да отговори на критериите за състояние на деменция. Това предполага, че апатията не е рисков фактор за деменция сама по себе си, а по-скоро ранен симптом на увреждане на мрежата от бяло вещество. Всъщност, неотдавнашната теоретична работа предложи, че някои симптоми на апатия са синоними на дефинирани когнитивни дефицити.33 Ако случаят е такъв, тогава апатията може да се прояви рано като намаляване на вниманието към стимулите за възнаграждение, а по-късно като неспособност да се научи или запомни награждаването поведения. Това би било в съответствие с първоначалния изпълнителен дефицит, последван от намаляване на епизодичната памет, което може да е когнитивен фенотип на пациенти със SVD, които развиват съдова или смесена деменция.

Има някои ограничения за нашето проучване. Няма пълни последващи данни за деменция в RUN DMC, което изключва надлъжния анализ на апатията, проведен в SCANS. Друго ограничение беше използването на клинични скали за оценка на апатия и депресия. Въпреки че структурираното клинично интервю може да даде по-точна мярка за невропсихиатрична симптоматика, това не беше осъществимо поради ограничения във времето. Свързано ограничение беше използването на MMSE и IADL при откриване на пациенти с деменция. Въпреки че използваните резултати за намаляване са определени емпирично, много от проучванията, оценяващи това, са използвали по-стари дефиниции на DSM. По-нататъшна работа ще бъде необходима за оценка на точността на MMSE и IADL при откриване на голямо неврокогнитивно разстройство с помощта на критерии DSM-5.

Отпадането на участниците беше проблем и в двете проучвания. Възможно е хората с по-висока апатия на изходно ниво да са по-малко склонни да посещават проследяване, което може да обърка резултатите. Въпреки че това не беше така в SCANS, това не можа да бъде потвърдено в RUN DMC. Това доведе до по-малки размери на извадката и по-малко събития и в двете популации, като изключи изчерпателно тестване на подгрупа или взаимодействие, както беше споменато по-рано.

И накрая, времевата скала, по която бяха оценени участниците, беше сравнително кратка, като данните за двете проучвания приключиха в рамките на 5 години. Предварителните данни сочат, че връзките между апатия, депресия и деменция могат да се променят за по-дълги периоди, 14 и резултатите ни трябва да бъдат възпроизведени за по-дълго.

Нашата работа показа, че апатията, но не и депресията, предсказват деменция с всички причини при SVD, подкрепяйки хипотезата, че апатията е продромален симптом на деменция. Това показва, че разграничаването на тези симптоми има значение за клиничната практика и изследванията. Той също така предполага, че апатията може да бъде полезна при прогнозни модели на деменция и че оценката на апатията с течение на времето може да бъде информативна за диагностика на деменция. И накрая, той предоставя основа за бъдещи проучвания, опитващи се да разберат механизми, свързващи апатия, съдови когнитивни нарушения и деменция.