Нарастващата работа се отнася до ролята на натриуретичните пептиди (NP) в метаболизма и инсулиновата чувствителност, последното допълнение към които е публикувано в този брой на Diabetes (1). При бозайниците съществуват три основни структурно свързани NP: предсърден натриуретичен пептид (ANP), произведен предимно от сърдечните предсърдия; мозък/В-тип натриуретичен пептид (BNP), секретиран от вентрикула и мозъка; и натриуретичен пептид от тип С (CNP), произхождащ от съдовия ендотел, централната нервна система и бъбреците. Първоначално е доказано, че притежават мощна натриуретична, диуретична и вазодилататорна активност, като по този начин играят значителна роля за предотвратяване на претоварване на кръвоносния обем и хипертония. Тези пептиди използват разположени в плазмата мембрана натриуретични пептидни рецептори (NPR) A и B, като A рецепторът показва предпочитание към ANP и BNP, а B рецепторът е специфичен за CNP, докато отделен C рецептор е отговорен за пептидния клирънс в тъканите. Свързването на пептиди с NPRA води до активиране на интрацелуларни циклични гуанозин монофосфат (cGMP) -зависими сигнални каскади, включващи cGMP-зависими протеинкинази, фосфодиестерази и йонни канали, които медиират физиологичните ефекти на NPs (прегледани в реф. 2).

anp-ингибирането

Напоследък са демонстрирани паралелни метаболитни действия на NP в мастната тъкан, със селективни ефекти във висцералното мастно депо, чието разширяване е най-свързано с инсулинова резистентност (IR). ANP-стимулирано cGMP-медиирано фосфорилиране на хормоночувствителна липаза води до липолиза при примати/хора, която е независима от β-адренергичната стимулация (3-5), като по този начин инхибира хипертрофия на висцералните адипоцити (6). В допълнение, лечението с ANP причинява намалена мастна секреция на възпалителни цитокини и повишена секреция на инсулин-сенсибилизиращия адипокин адипонектин (7), докато инфузията на BNP предизвиква „потъмняване“ на бялата мастна тъкан и по този начин увеличава енергийните разходи (8), и двата ефекта, които биха причинили вероятно ще подобри IR. Освен това, проучвания на напречно сечение на големи кохорти показват връзки между намалени плазмени NP и затлъстяване и IR (9-11), докато ANP с ниска плазма също предсказва последващото развитие на диабет тип 2 (T2D) (12). Комбинацията от намалена сърдечна секреция на НП и/или увеличен клирънс при затлъстяване е наречена „натриуретичен недостатък“ (13).

Въпреки това не само висцералното затлъстяване е независима детерминанта на BNP на плазмата при здрави индивиди, но и мускулната маса (14). В допълнение, NPRA се регулира в мускулите от лица, тренирани с упражнения (15), което означава, че мускулите могат също така да се адаптират функционално в отговор на NP, освободени от трениращото сърце. Метаболитните ефекти на NP в мускула започват да се изясняват и биха могли да бъдат от значение за диабета, като се има предвид, че тази тъкан е отговорна за по-голямата част от стимулираното от инсулин изхвърляне на глюкоза. Мишки с генетично индуцирано увеличение на плазмената BNP или cGMP-зависимата активност на протеин киназата показват намален размер на мастните депа след хранене с диета с високо съдържание на мазнини (HFD), придружена от намалено ектопично отлагане на липиди в черния дроб и мускулите, поради повишеното съдържание на митохондрии и окисляване на мазнини (16). Нещо повече, индуцирано от NP повишаване на окисляването и/или разединяването на митохондриалните мазнини е показано в култивираните човешки мускулни клетки (15), докато инфузията на BNP може също да предпази от митохондриална дисфункция и оксидативен стрес в мускула (17). Към днешна дата обаче не са изяснени механизмите, при които нарушеното от затлъстяването нарушение на оста на NP може да доведе до развитието на T2D.

Обобщение на действието на NP в скелетните мускули при здрави индивиди (A) и затлъстели индивиди с диабет (B). НП циркулират в намалени концентрации при лица със затлъстяване с диабет в сравнение с нивата при здрави индивиди. Освен това, експресията на NPRA, която свързва NPs и активира вътреклетъчните сигнални събития, е намалена, докато експресията на NPRC, която изчиства NPs в тъканите, се увеличава при затлъстяване и T2D. При здрави индивиди генерирането на cGMP от гуанозин трифосфат (GTP) чрез активността на гуанилил циклазата на NPRA активира сигнален път, водещ до фосфорилиране (P) и активиране на p38 митоген-активирана протеин киназа (p38 MAPK) и повишена транскрипция на пероксизома активиран от пролифератор рецепторен коактиватор γ-1α (PGC1α). Това е свързано с митохондриалната биогенеза и окисляването на липидите, включително липотоксичните диацилглицероли (DAGs) и керамиди. При затлъстели индивиди, NP сигнализирането от NPRA се отслабва, предразполага към DAG и натрупване на керамид в мускула и по този начин IR, характеризиращо се с инхибиране на инсулиновата сигнализация чрез Akt и нарушено изхвърляне на глюкоза.

Други наскоро публикувани трудове предполагат, че оста NP може да участва в медиирането на ефектите от терапии със затлъстяване, тъй като подобрената чувствителност на NP е демонстрирана заедно с покафеняване на мастната тъкан като част от благоприятния ефект на бариатричната хирургия при модел на гризачи (18) и повишено ANP освобождаването и намаляването на клирънса участва в ефектите от упражненията при хора (19). Изследването на Coué et al. (1) допълнително предполага, че преодоляването на натриуретичния недостатък в мускула може да бъде жизнеспособен подход за лечение на T2D. Като се има предвид, че сърдечните заболявания/хипертонията и T2D са чести свързани с начина на живот съпътстващи заболявания и вливането на NP може да се използва за лечение на първите, насочването на NPR може да има обещание като бъдещ терапевтичен подход за значителна част от пациентите. Въпреки това, инфузиите на NP представляват непрактично средство за хронично лечение на диабет и остава да се види дали лекарствата, насочени към NPR или сигналните пътища надолу по веригата, ще бъдат разработени и доказани като ефективни при прекъсване на връзката между затлъстяването и T2D.

Информация за статия

Двойственост на интересите. Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.