Джули М. Уикман, PharmD
Асистент по фармацевтична практика

Ашли Гроувс, студент по фармация P4

Лорън Уигинс, студент по фармация P4

Нишма Пател, студент по фармация P4
Филаделфийски колеж по остеопатична медицина
Суване, Джорджия

US Pharm. 2014; 39 (8): 42-46.

РЕЗЮМЕ: Приблизително 43% от жените в САЩ на възраст между 18 и 59 години изпитват сексуална дисфункция. Хипоактивното разстройство на сексуалното желание (HSDD) се характеризира с липсата на сексуални фантазии и желание за сексуална активност. Мъжката сексуална дисфункция е широко изследвана, но има по-малко доказателства за лечението на HSDD при жените, особено по отношение на употребата на андрогенна терапия. Няма одобрени от FDA лечения за тестостерон за жени, въпреки факта, че 4 милиона рецепти са отписани извън етикета за HSDD. Това подчертава необходимостта от повече изследвания по въпросите на безопасността, ефикасността, страничните ефекти и преноса.

През 2011 г. Консултативният комитет на FDA за репродуктивни и урологични лекарствени продукти заяви, че хипоактивното разстройство на сексуалното желание (HSDD) е важно медицинско състояние за жените. HSDD, който се счита за форма на сексуална дисфункция, се характеризира с липсата на сексуални фантазии и желание за сексуална активност, според преценката на клиницист. През 1999 г. беше съобщено, че делът на американските жени на възраст от 18 до 59 години със сексуална дисфункция е 43%. 1 HSDD при жените не може да бъде диагностициран чрез оценка на нивото на циркулиращите полови хормони, като тестостерон; някои жени с ниски нива на тестостерон не изпитват проблеми с желанието, а повечето жени с HSDD имат нормални нива на тестостерон. Мъжката сексуална дисфункция е широко изследвана, но има по-малко доказателства за лечението на HSDD при жените, особено по отношение на употребата на андрогенна терапия. Сложността на факторите, свързани с HSDD, и липсата на информираност, че ниското желание, свързано с дистрес е медицинско състояние, забавиха разработването на лекарства, специално предназначени за жени.

Тестостеронът се счита за основния хормон, лежащ в основата на сексуалното желание както при мъжете, така и при жените. При здрави жени нивата на свободен тестостерон са свързани със сексуалното желание, а антиандрогенната терапия е свързана със загуба на сексуално желание. 2 Комбинации от перорални естерифицирани естрогени и метилтестостерон, включително Estratest и Estratest HS (с половин сила), се предлагат на пазара в САЩ от 1964 г. Тези продукти са предназначени за лечение на умерени до тежки вазомоторни симптоми, свързани с менопаузата при пациенти от женски пол, симптомите не са облекчени само от естрогени. Понастоящем няма одобрени от FDA тестостеронови хапчета, пластири или гелове за лечение на сексуална дисфункция при жени.

Трансдермалните тестостеронови гелове са въведени в САЩ през 2000 г. В САЩ са одобрени два гела за мъже: AndroGel и Testim (1%). Тези локално прилагани продукти са благоприятен и популярен начин на заместителна терапия с тестостерон. Обичайната начална доза за тестостероновите гелове при мъжете е 50 до 60 mg на ден. Данните от проучването относно предписването на тестостерон от американски лекари през 2009 г. установиха, че приблизително 4 милиона рецепти за перорални лекарства с естроген/андроген, комбиниран тестостерон или марка тестостерон, одобрени за употреба при мъже, са отписани извън етикета за жени. 3 Тъй като наличните в търговската мрежа дози са твърде силни за жени, пациентите от женски пол обикновено се лекуват с тестостерон, смесен в доза от 0,5 до 2 mg на ден.

При жените в постменопауза със вторичен HSDD се съобщава, че прилагането на андрогени, тестостеронови пластири или комбинация от естроген и метилтестостерон е умерено полезно. 4 Производителите са се опитали да получат одобрение от FDA на два тестостеронови продукта за HSDD; и на двамата беше отказано. Първият продукт, Intrinsa - 300 mcg/24-часов тестостеронов пластир, разработен от Procter & Gamble, не получи одобрение след изпитвания фаза III поради дългосрочни проблеми с безопасността. 5 Продуктът обаче е лицензиран от Европейската агенция по лекарствата за лечение на HSDD при жени, подложени на двустранна оофоректомия и хистеректомия (т.е. хирургично индуцирана менопауза), които получават съпътстваща естрогенна терапия. Вторият продукт, LibiGel, е 1% тестостеронов хидроалкохолен гел, нанесен в размер на грахово зърно върху малка част от кожата на горната част на ръката. Приложен веднъж дневно, LibiGel повишава нивата на серумен свободен тестостерон при жени в менопауза до тестостероновия диапазон при по-млади жени в пременопауза. 6 FDA приключи изпитванията на LibiGel на BioSante Pharmaceuticals въз основа на първоначален анализ на данните от проучванията, показващи незначителни разлики между лечението и плацебо раменете за вторичните крайни точки. 7

Производство на тестостерон и метаболизъм при жените

Тестостеронът е важен за жените, тъй като е основен предшественик на производството на естрадиол. При жените в пременопауза нивата на циркулиращия тестостерон са приблизително 10 пъти по-високи от нивата на естрадиол. 2 Нормалният диапазон на тестостерон при жените е от 15 до 70 ng/dL и когато жените достигнат 40-те си години, нивата на тестостерон в кръвта им са приблизително с половината по-ниски от тези на 20-те години. 2

Приблизително една трета от циркулиращия тестостерон идва директно от яйчниците; останалите две трети произтичат от периферна конверсия на прекурсори от яйчниците и надбъбречната жлеза. Тъй като яйчниците представляват около 50% от циркулиращия тестостерон, двустранната оофоректомия значително намалява нивата на тестостерон. 8,9 За разлика от това, спонтанната менопауза не е свързана със значителна промяна в нивата на циркулиращия тестостерон. Изглежда, че постменопаузалният яйчник произвежда тестостерон през целия живот, въпреки че не всички изследвания са съгласни. 8,9

Редица фактори могат да доведат до намалени нива на тестостерон при жените. Вижте МАСА 1 за обобщение. 10

терапия

Предимства и недостатъци на употребата на тестостерон при жените

Няколко рандомизирани, контролирани проучвания на екзогенна терапия с тестостерон при жени в менопауза предполагат подобрения в сексуалното желание, сексуалната реакция и честотата на сексуалната активност. 11-14 С изключение на конкретно рамо, отделно от тестостерон, в едно проучване, което не включва данни за нежелани събития, тези проучвания комбинират тестостерон или с естрогенна терапия, или, при жени с непокътната матка, с естроген-прогестинова терапия. 11-15 Въпреки това, въпреки констатациите за краткосрочна ефикасност за терапия с тестостерон при жени, липсват прегледи за безопасност в дългосрочни проучвания.

Възможните благоприятни ефекти от терапията с тестостерон, като намален риск от фрактури и подобрена когнитивна функция, изискват допълнителни изследвания. Трудно е да се разбере кой път на приложение е по-изгоден; трансдермалното приложение обаче има няколко предимства пред другите форми на приложение. Когато тестостеронът се приема през устата, има метаболизъм на първо преминаване в черния дроб, който би могъл да бъде предотвратен с локално приложение. IM инжекциите са инвазивни, но локалните гелове са безболезнени и лесни за прилагане. Има върхове и падини, свързани с инжекции, докато локалният метод остава постоянен. При пластирите има ограничено излагане на лекарството, но тази модалност често се свързва с реакции на мястото на приложение и пластирът се вижда на кожата. 16.

Ограниченията на лечението с тестостерон при жените включват разнообразието от странични ефекти, противопоказания и опасения относно продължителната употреба. Тези фактори са забавили развитието на ефективна, безопасна възможност за лечение на HSDD и други женски разстройства, включително първична яйчникова недостатъчност (POI). POI е разстройство, придружено от безплодие, депресия, повишен риск от остеопороза и сърдечно-съдови заболявания. В сравнение с жените с нормална функция на яйчниците, тези с POI намаляват производството на естрадиол и прогестерон в яйчниците и намаляват нивата на циркулиране на андрогени. 17 Производството на тестостерон е недостатъчно при това разстройство, така че терапията с тестостерон би била разумен метод за възстановяване на нивата на циркулиращия тестостерон до нормални граници.

Въпреки че проучванията показват ползи от употребата на тестостерон, има противопоказания за употребата му при жени. Жените, които биха могли да забременеят, трябва да избягват терапията с тестостерон, тъй като употребата му по време на бременност въвежда риска от развитие на мъжки черти в женския плод. Тестостероновата терапия също трябва да се избягва при жени, които имат или са имали рак на гърдата или матката, имат висок холестерол или сърдечно заболяване или имат чернодробно заболяване. 2

Проучване, използващо комбинирани препарати за естроген и тестостерон за лечение, показва необичайни странични ефекти на алопеция, акне и хирзутизъм, въпреки че тези странични ефекти зависят от дозата и продължителността. 15 В няколко контролирани проучвания са установени ниски нива на честота на дълбок глас, мазна кожа, акне и косопад по мъжки тип. Вирилизацията може да се случи при дозиране на тестостерон по-високо от нормалното, но е необичайно и обратимо. 18 Жените, използващи най-ниската ефективна доза тестостерон, не са показали, че изпитват странични ефекти или нежелани събития. Повишените дози неминуемо водят до гореспоменатите неблагоприятни ефекти, както и до повишен растеж на косата. 11-15

Предаване на тестостерон

Прехвърляне е прякото или непрякото изместване на тестостерона от кожата на пациента към някой или нещо друго. Проблемите с пренасянето са широко проучени при мъжете, което доведе до FDA, издаваща предупреждение за черна кутия за тестостеронови продукти по отношение на заплахата от вирилизация от локални лекарствени форми. 19,20 За разлика от това, преносът не е преминал задълбочено проучване при жените. Прехвърлянето на партньори, членове на семейството, приятели, деца или животни може да бъде проблем. Има документирани случаи на трансфер при мъже, но няма проучвания, документиращи трансфер от жени, подложени на лечение с тестостерон.

За да се предотврати пренасянето, най-добре е да се избягват всякакви контакти, докато лекарството не бъде напълно абсорбирано или измито. Времето, необходимо за усвояване, варира в зависимост от продукта; въпреки това, всеки продукт се доставя с ръководство за лекарства, което трябва да се прочете напълно преди употреба. Ако контактът кожа с кожа с друго лице или животно не може да бъде избегнат, покриването на мястото на приложение с дрехи намалява риска от трансфер. Ако възникне случаен контакт, незабавно измийте засегнатите места със сапун и вода. Важно е да се отбележи, че контактът кожа до кожа не е единственият метод за пренасяне. Трябва да се внимава по отношение на споделените неживи предмети, както и остатъците върху мебели, чаршафи и дрехи. Основните методи за превенция включват измиване на ръцете непосредствено след нанасяне, нанасяне на лекарството само върху посочените зони, покриване на зоната с дрехи, след като изсъхне, почистване на зоната преди сън върху спално бельо и измиване на всички тъкани, които са влезли в контакт с мястото на приложение. 21.

Важно е фармацевтите да инструктират пациентите за безопасно съхранение на всичките си лекарства и да ги обучават за признаците и симптомите на пренасяне. Разширените гениталии, ранното развитие на срамната коса, повишената ерекция или либидото и агресивното поведение са признаци и симптоми на ранен пубертет и случайно излагане. Жените ще развият промени в окосмяването по тялото или забележимо увеличаване на акнето, които също са признаци и симптоми на експозиция. В такива случаи продуктът с тестостерон трябва да бъде спрян и да се свържете с доставчика на първична медицинска помощ. 21.

Заключение

От появата на тестостероновите продукти през 90-те години и трансдермалните гелове през 2000 г. на пазара има няколко одобрени продукта за заместителна терапия с тестостерон при мъжете, но в момента няма одобрени от FDA продукти за жени. Въпреки че андрогенната недостатъчност е клиничен симптом на множество болестни състояния при мъжете, андрогенът се счита за основния хормон, лежащ в основата на сексуалното желание както при мъжете, така и при жените. Тестостеронът, заедно с естрогена и прогестерона, е от съществено значение за развитието на повишено либидо при жените.

Намаленото либидо е често срещано оплакване сред жените и е водещата причина за няколко нарушения на сексуалната дисфункция, като HSDD. Заедно с недостига на одобрени лечения и липсата на знания и клинични изследвания на самите болестни състояния, е оставена голяма празнина в грижите за пациентите от женски пол. Въпреки очевидните ползи от тестостерона, той е противопоказан при определени женски популации. В допълнение, непотвърдените дози водят до много нежелани потенциални неблагоприятни ефекти и проблемите с пренасянето все още представляват проблем. Могат да се вземат мерки за предотвратяване на пренасянето, както при мъжете, и е изключително важно жените, получаващи терапия с тестостерон, да получат подходящи и необходими консултации.

Андрогенната терапия при жените е важна тема и е призната като такава от няколко групи през последните няколко години. 22 Дори и при липса на одобрение от FDA, очевидно е, че терапията с тестостерон има известна употреба при определени женски популации; обаче са необходими обширни клинични изследвания по всички аспекти на субекта, за да се формулират насоки за подходящи показания, дозировки и безопасност. Препоръчително е медицинската общност да се задълбочи не само в андрогенната терапия, но и в условията, изискващи това. Допълнителна информация за нормалните лабораторни стойности и оценки на безопасността и ефикасността на терапията с тестостерон във всички популации жени значително ще подобри нашата база от знания.