Резюме

Въведение

Затлъстяването е нарастващ проблем в индустриализираните страни, където приблизително една трета от населението е със затлъстяване и е свързано с редица здравословни проблеми, включително диабет, сърдечни заболявания, различни видове рак и намалена продължителност на живота (1). По този начин има явна необходимост от разработването на нови лечения за затлъстяване. Едно такова скорошно лечение е лоркасерин, селективен агонист на серотонин 5-хидрокситриптамин 2с (5-НТ2с) рецептор.

lorcaserin

Предишната употреба на серотонинергични агонисти, като фенфлурамин, беше свързана с неселективно активиране на 5-НТ2 рецептори, което доведе до различни сърдечни проблеми (2). Тъй като обаче 5-НТ2с рецепторен антагонист блокира ефекта на фенфлурамин за намаляване на теглото, по-селективното активиране на 5-НТ2с рецепторите от лоркасерин би довело до тази полза от затлъстяването привидно без сърдечен риск (3). Нокаут мишките за 5-НТ2с рецепторите имат по-високо телесно тегло в резултат на необичайна консумация на храна, което допълнително потвърждава ролята на този рецептор при затлъстяването (4). Тези животни показват промени в метаболитните хормони, развивайки инсулинова и лептинова резистентност и освен това нарушен глюкозен толеранс в допълнение към продължителната продължителност и честота на хранене (4,5). Подобен механизъм може да допринесе за значително подобряване на нивата на серумна глюкоза на гладно, общ холестерол, триглицериди и кръвно налягане, наблюдавани при пациенти, лекувани с лоркасерин (6-8).

5-НТ2с рецепторите са разположени почти изключително в централната нервна система (ЦНС), включително таламуса и хипоталамуса, области, за които е известно, че участват в регулирането на храненето, но също така и в по-кортикални области, участващи в процеси с по-висока мисъл и отгоре надолу ( 9–11). Активирането на 5-НТ2с рецептори в мозъка на гризачите, предимно в хипоталамуса, инициира каскада, която стимулира освобождаването на α-меланокортин-стимулиращ хормон, който действа върху меланокортин-4 рецепторите за регулиране на апетита (12–14). Този път може също да активира кортикалните области, тъй като има доказателства за меланокортин-4 рецептори, действащи в кората на мишките за намаляване на приема на храна (15,16).

Точните механизми, залегнали в основата на загуба на тегло от лоркасерин, все още не са напълно изяснени при хората. Няколко големи проучвания демонстрират, че лоркасеринът е ефективно средство за отслабване, като общата загуба на телесна маса е средно над 5% (6,17), но съществува значителна вариабилност между отделните индивиди в степента на загубеното тегло. Тъй като 5-НТ2с рецепторите са нова цел за затлъстяване, е необходима по-нататъшна работа, за да се определи дали намаляващите теглото ефекти на лоркасерин са причинени от действия в ЦНС и ако да, кои конкретни мозъчни центрове са включени. Освен това, дали има центрове на ЦНС, чието активиране може да предскаже кои индивиди реагират най-много на лоркасерин и по този начин да предоставят допълнителна клинична информация, все още не е известно.

Извършихме рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване, за да изследваме потенциалните мишени на ЦНС за лоркасерин, като използваме функционална ЯМР (fMRI), за да проучим как лоркасерин променя активирането на мозъчния център в отговор на изображения на храни в краткосрочен план (1 седмица) и по-дългосрочни (4 седмици). Освен това изследвахме как индивидуалните различия в отговора на мозъка на хранителните сигнали на изходно ниво могат да предскажат величината на бъдещата загуба на тегло и намаления прием на калории с терапия с лоркасерин.

Изследователски дизайн и методи

Четиридесет и осем мъже и жени предоставиха писмено информирано съгласие за участие в това рандомизирано, контролирано от плацебо, двойно-сляпо проучване (пълните подробности са на разположение в допълнителна фигура 1). Участниците първо имаха скринингово посещение в Клиничния изследователски център на Медицинския център на Бет Израел, за да се уверят, че отговарят на критериите за включване и изключване за изследването. Не са съществували предишни проучвания с лоркасерин в човешкия мозък, на които да се основават изчисленията на мощността. По този начин записахме 48 субекта с априори план да заменим до 8 субекта, които биха отпаднали (ако приемем до 20% износване). Размерът на пробата беше избран да бъде подобен на предходни рандомизирани проучвания на други фармацевтични продукти, изследвани с използване на подобни протоколи за невроизображение. С 80% мощност и 2 групи от 20 участници, ние изчислихме, че ще можем да открием разлика в размера на ефекта от 0,9 на ниво α = 0,05.

Участниците също присъстваха на амбулаторно последващо посещение след 2 седмици, което се състоеше от физически преглед и вземане на кръв. Между посещенията пациентите продължават да приемат лекарствата си у дома и водят подробен дневник на храните, който се обсъжда с пациентите при всяко посещение и се анализира от регистрирани диетолози. Кръв на гладно беше взета чрез венепункция от регистрирана медицинска сестра. Пробите бяха анализирани от LabCorp, сертифицирана лаборатория за подобрения в клиничната лаборатория.

Анализ на данни

Данните бяха анализирани с помощта на софтуера SPSS 19 и първо обобщени с описателна статистика. Данните за категориалните променливи са представени като числа и/или проценти. Тестът на Колмогоров-Смирнов и честотните хистограми бяха използвани за проверка на нормалността на разпределението на непрекъснатите променливи. ANOVA с повтарящи се мерки бяха извършени във времеви точки с лоркасерин или плацебо като фактор между субектите. Извършен е анализ на лечението за всички променливи (резултатите са представени в таблица 1). Анализът за намерение за лечение е направен само с антропометрични данни, за да се потвърди анализът по време на лечението, като се използва последният метод, пренесен напред (резултатите, представени в таблица 2).

Резултати от проучвателни посещения над 1 месец за групите лоркасерин (n = 17) и плацебо (n = 19)

Резултати от проучвателни посещения над 1 месец за групите лоркасерин (n = 24) и плацебо (n = 24), използващи методи за намерение за лечение

fMRI протокол и анализ

Участниците разгледаха хранителни и нехранителни продукти в рамките на 3-Tesla GE MRI скенер в MRI центъра в Beth Israel Deaconess Medical Center в гладно и хранено състояние с InVivo Therapeutics 8-канална приемна бобина с висока разделителна способност. Сканирането беше извършено с помощта на протокол, подобен на описания по-рано (18). Първо, във всяка от сканиращите сесии беше получено T1-претеглено намагнитване, подготвено бързо градиентно ехоструктурно ЯМР. След това бяха получени пет 7-минутни градиент-ехо T2-претеглени ехо-равнинни изображения, изобразяващи контраст на нивото на оксигенация на кръвта (BOLD) от непрекъснати близки аксиални равнини (време на повторение = 3,5 s, време на ехо = 25 ms, резолюция в равнината = 2,5 × 2,5 mm, размер на матрицата = 96 × 96, зрително поле = 24 × 24 cm, широчина на честотната лента = 83,33 kHz, дебелина на среза = 3 mm). Презентация на стимула, контролирана от софтуера E-Prime. Изображенията бяха представени на блокове и всеки блок беше представен в балансиран ред и осеян с периоди на визуална фиксация.

Протоколът fMRI се състоеше от пет цикъла, по време на които субектите разглеждаха блокове с силно желани (висококалорични или богати на мазнини изображения като торти, лукови пръстени и други подобни храни), по-малко желани (нискокалорични или нискомаслени изображения като като зеленчуци и плодове) или нехранителни изображения (примери включват цветя, скали и дървета) и предоставят отговори за това колко добре могат да си представят или визуализират всяко изображение с помощта на поле за отговор, държано в дясната им ръка, както беше описано по-рано (19,20) . Приблизително 150 изображения бяха използвани в произволен ред, представени както по време на гладуване, така и при хранене. Блоковете се състоят от по 5 изображения, като всяко изображение се показва в продължение на 3 секунди (общо 15 секунди за всеки блок), с 10 секунди фиксиране/почивка между блоковете и 16 блока се показват по време на всеки от 5-те повторения.

Резултати

В проучването са включени 48 участници, от които 24 са назначени за плацебо (11 жени и 13 мъже; възраст 49,4 ± 2,7 години) и 24 са назначени за лоркасерин (14 жени и 11 мъже; възраст 45,5 ± 3,0 години). Няма значителни разлики в пола (P 2 = 1,3932; P дискусия).

Мозъчни активации от цялостен мозъчен факториален анализ за плацебо> лоркасерин †

Промени в активирането на мозъка с течение на времето с лоркасерин. Показани са мозъчни активации за плацебо> лоркасерин до силно желани в сравнение с по-малко желани изображения на храна на гладно след 1 седмица (A), до всички храни в сравнение с нехранителни изображения в хранено състояние след 4 седмици (B) и до силно желани изображения в сравнение с по-малко желани изображения на храни на гладно за краткосрочно (1 седмица) в сравнение с дългосрочни (4 седмици) лечения (C). ЧЕРНИТЕ контрасти се наслагват върху структурно изображение на Т1 в аксиални разрези от z = −15 до z = 60, в неврологична ориентация.

При участниците промените в активирането в клинея между седмица 1 и седмица 0 и между седмица 1 и седмица 4 на гладно до силно желани в сравнение с по-малко желани хранителни сигнали, корелирани с промени в ИТМ на 4 седмици (r = 0,60, P 3; пик при -20, -10, -18; z = 4,58) (Фиг. 2А). Активациите в зрителните кори на тилния лоб по време на хранене до силно желани в сравнение с по-малко желани изображения на храната корелират значително с намаляването на ИТМ (размер на клъстера = 40 200 mm 3; пик при 8, -38, -4; z = 4.45) ( Фиг. 2В), както и амигдалата, която не достига коригиран праг (размер на клъстера = 2,438 mm 3; пик при −18, −8, −16; z = 3,55). За участниците в lorcaserin, които са представили подробните си дневници за храна (n = 13), наблюдаваме, че базовото активиране в префронталната кора на всички изображения на храни в сравнение с нехранителните изображения по време на хранене, което показва, че по-ниските базови активирания са свързани с повече намаления на общата консумация на калории (размер на клъстера = 13 069 mm 3; пик при −6, 58, 10; z = 4.26) (Фиг. 2C).

Изходни предиктори за ефикасност с лоркасерин. Показани са резултати от анализ на регресия на целия мозък със загуба на тегло (A), намаляване на ИТМ (B) и прием на калории (C) на 4 седмици с мозъчни активации на изходно ниво (седмица 0). По-голямото активиране на зоните, показани в червено на изходно ниво (седмица 0), са свързани с по-голяма загуба на тегло, BMI намалява или намалява приема на калории на 4 седмици. ЧЕРНИТЕ контрасти се наслагват върху структурно изображение на Т1 в аксиални разрези от z = −15 до z = 60, в неврологична ориентация.

Дискусия

Ние съобщаваме за намаляване на мозъчните активирания към хранителни сигнали с относително краткосрочна (1 седмица) и по-дългосрочна (4 седмици) терапия с лоркасерин. По-конкретно, ние съобщаваме за деактивиране с лоркасерин на 1 седмица по време на гладуване и преди загуба на тегло с намалено свързано с вниманието париетално и зрително активиране на силно желани хранителни сигнали. В директно сравнение между 1 и 4 седмици, наблюдаваме значително намаляване с лоркасерин на 1 седмица до силно желани хранителни сигнали в областите на мозъка и амигдалата, свързани с вниманието, в сравнение с по-дългосрочната 4-седмична точка от времето, което показва затихване на деактивирането от лоркасерин с течение на времето. След 4 седмици и умерена загуба на тегло, ние съобщаваме за намаляване на свързаната с вниманието париетална кора в хранено състояние.

Промени в активирането на мозъка с Lorcaserin с течение на времето

За разлика от проучванията с гризачи, ние не наблюдаваме промени в активирането на хипоталамуса с лоркасерин (9-11). Гризачите и хората имат различна мозъчна структура. Хранителното поведение при гризачите се контролира предимно от хомеостатичната система (хипоталамус) и кората на гризачите не е сравнима по структура или функция с кората, контролираща приема на храна при хората. Всъщност при хората храненето често се контролира от по-високи кортикални процеси, включително възнаграждение, забележимост и други мрежи, а не просто хомеостатичните процеси на хипоталамуса (36). Липсата на находка в хипоталамуса може да се дължи и на ограниченията на fMRI, тъй като хипоталамусът е малък и податлив на артефакти от близостта му до синусите (36). По този начин, хипоталамусното активиране от лоркасерин не трябва да се изключва, но не може да бъде потвърдено от това проучване на fMRI при хора.

Може да се твърди, че разликите в активирането на мозъка във времето могат да показват объркващи ефекти, като взаимодействащи промени със загуба на тегло във времето и/или привикване към ефектите на лекарството. Възможно е също така пациентите да са свикнали със задачата във времето. Като се има предвид, че участниците в плацебо групата са имали еднакъв брой fMRI сканирания, тези потенциални объркващи трябва да бъдат адекватно контролирани.

Изходни предиктори за ефикасност с Lorcaserin

Силни страни, ограничения и други съображения

Проучванията с по-голяма продължителност също биха били оправдани, за да се разгледат продължаващият успех и по-дългосрочните ефекти върху преработката на хранителни реплики, като например на 12 седмици, когато се очаква загубата на тегло да се увеличи. Всъщност проучванията показват, че загубата на тегло до 12 седмица с лоркасерин е силен предиктор за по-дългосрочен (52 седмици) успех (47), което може да показва подходящо време, в което да се определят индивидуалните разлики в отговора на лоркасерин. Като цяло тези резултати са силни и показват ясни промени в мозъчните отговори на хранителните сигнали с терапия с лоркасерин. Освен това наблюдаваме базови разлики в активирането, които корелират с поведенческите промени в отговор на лоркасерин и които могат да предполагат, че лоркасеринът е от особена полза за хората, които са емоционални ядещи и/или отдават значение на висококалорични храни или храни с високо съдържание на мазнини. Това е от особено значение в клиниката, като се имат предвид променливите реакции, наблюдавани при терапия с лоркасерин. Ако бъдат потвърдени и корелирани с подходящо проектирани данни от въпросника, тези открития могат не само да предоставят механистични обяснения, но и да доведат до развитие на клинични инструменти, за да се избере кои лица биха реагирали най-добре клинично на лечение с лоркасерин.

Информация за статия

Благодарности. Доставка на лекарства (лоркасерин и плацебо) е осигурена от Arena Pharmaceuticals GmbH чрез Eisai, Inc., на изследователите.

Финансиране. Eisai, Inc., подкрепи проучването чрез иницииран от изследовател грант за проучване. Eisai, Inc., одобри дизайна на изследването, но нямаше никаква роля в дизайна на изследването; провеждане на проучването; събиране, управление, анализ и интерпретация на данните; или подготовката, прегледа или одобрението на ръкописа. Проектът е подкрепен от Националния институт за детско здраве и човешко развитие и Харвардския клиничен и транслационен научен център безвъзмездна помощ UL1-RR-025758 от Националния център за изследователски ресурси. O.M.F. се поддържа от 5T32HD052961. Това проучване се подкрепя отчасти и от безвъзмездната помощ от Националните здравни институти DK-081913.

Двойственост на интересите. Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.