Живеем в „обезогенна среда“, в която свръхконсумацията на достъпни, енергийно гъсти преработени храни е довела до преобладаване на затлъстяването повече от удвояване от 1980 г. насам, така че сега това е най-често срещаното хранително разстройство в света. През 2008 г. 502 милиона възрастни са класифицирани като затлъстели (индекс на телесна маса ≥30 kg/m 2) и се смята, че до 2030 г. този брой ще се увеличи с 65 милиона в САЩ и 11 милиона във Великобритания, добавяйки £ 1,9–2 милиарда годишно за медицински разходи на Националната здравна служба

затлъстяване

През март 2009 г. в Мексико се появи нов щам на грипния вирус А (pH1N1/09), който бързо се разпространи по целия свят, за да причини първата грипна пандемия на 21 век. Затлъстяването беше убедително идентифицирано като нов, независим рисков фактор за множество маркери на тежестта на заболяването, включително хоспитализация, прием в интензивно отделение и смърт след инфекция. Преди това са установени връзки между затлъстяването и многобройните вътреболнични и придобити в общността клинични инфекции и едновременни проучвания показват имуномодулиращи ефекти на затлъстяването; все пак малко се знае за механизмите, които подкрепят повишената чувствителност към тежки резултати след инфекция с pH1N1/09 при затлъстяване. Отдавна е известно, че затлъстяването влияе негативно на белодробната механика; последните данни обаче сочат, че имуномодулиращите ефекти на затлъстяването могат да играят съществена роля за резултата след респираторна вирусна инфекция.

Тук представяме кратък синтез на последните постижения в нашето разбиране за тези имуномодулиращи ефекти, с особен акцент върху пандемичния грип.

Дефицит на интерферон и респираторни вирусни инфекции

Вродените и адаптивни имунни отговори предпазват от респираторни вирусни инфекции; въпреки това, срещу нови вирусни щамове, които не са срещани по-рано, вродените реакции са особено важни. При разпознаване на свързаните с вируса патогенни молекулни модели от клетъчни рецептори за разпознаване на модели, включително подобни на тол рецептори (TLR) и индуцируеми с ретиноева киселина ген 1-подобни рецептори (RLR), провъзпалителни цитокини и антивирусни интерферони (IFN) се произвеждат, последните от които индуцират IFN-стимулирани гени (ISGs) за защита на заразени и съседни незаразени клетки (фигура 1). По отношение на резултата от грипната инфекция, IFN от тип I (α/β) и тип III (λ) са от първостепенно значение.

Преглед на разпознаването на вируса на грип А (IAV) и индуцирането на интерферон (IFN): грипът навлиза в клетката чрез ендоцитоза и впоследствие се репликира, което води до генериране на патоген-асоциирани молекулярни модели (PAMP), които се откриват от рецептори за разпознаване на образци (PRR) като тол-подобни рецептори (TLR), индуцируеми с ретиноева киселина рецептори на ген I (RIG-I) и свързан с диференциацията на меланом протеин 5 (MDA5), водещи до индукция на IFN от тип I и тип III. Освободеният IFN впоследствие се свързва с IFN рецепторите, което води до активиран от Janus преобразувател на киназа-сигнал и активатор на транскрипция (JAK – STAT) фосфорилиране и образуване на комплекс с IFN регулаторен фактор 9 (IRF9). Този комплекс се премества в ядрото, което води до повишено регулиране на антивирусни IFN-стимулирани гени (ISG), като MxA, IFITM3, олигоаденилат синтетаза (OAS) и виперин. Затлъстяването може потенциално да отслаби антивирусния отговор на IFN чрез индуцирано от лептин регулиране на супресора на цитокиновата сигнализация (SOCS), което инхибира JAK-STAT сигналната трансдукция.

Са описани състояния с дефицит на IFN, при които антивирусните IFN отговори са отслабени; Доказано е, че лица с атопична астма имат повишена податливост към тежки последици след риновирусна инфекция в сравнение със здрави контроли, като показват по-чести инфекции на долните дихателни пътища и страдат от по-тежки и по-дълготрайни симптоми. Индукция на IFNα/β и IFNλ чрез риновирусна инфекция в първични човешки бронхиални епителни клетки и белодробни макрофаги, изолирани от астматици. Подобни недостатъци в индуцираните от риновирус IFN също са докладвани от същата група при хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и муковисцидоза. Механизмите, обясняващи дефицита на IFN при тези състояния, все още не са изяснени.

Затлъстяване и отслабени реакции на IFN след грипна инфекция

Астмата и бременността са установени рискови фактори за тежки резултати след грипна инфекция. Наскоро беше демонстрирана недостатъчна индукция на IFNα и IFNλ при pH1N1/09 или риновирусна инфекция на мононуклеарни клетки от периферна кръв, взети от бременни жени, като дефицитът е особено забележим при бременни астматици, група, които са особено податливи на лоши резултати при пандемията H1N1 от 2009 г. 3 Като се имат предвид тези данни и в съчетание с потвърждаващи доказателства от модели на мишки за затлъстяване и грипна инфекция, описани по-долу, е ясно, че дефицитът на IFN може да обясни други рискови фактори за тежки резултати при пандемична грипна инфекция, като затлъстяване.

Преди пандемията от 2009 г., Smith et al инфектирани от диета индуцирано затлъстяване (DIO) и слаби мишки C57BL/6J интраназално с адаптиран към мишки грипен щам A/Puerto Rico/8/34 (A/PR/8/34). Смъртността е значително по-голяма при DIO мишки (42%) в сравнение с постно (5,5%), а белодробната патология е значително увеличена.4 Едновременно с това, въпреки подобни вирусни титри в белия дроб, DIO мишките показват намалена белодробна експресия на IFNα/β mRNA от тип I, намалена естествена цитотоксичност на клетките убийци и намалена експресия на мРНК на белодробен възпалителен цитокин (IL-6, TNFα и IL-1β) и хемокин (MCP-1 и RANTES). Последващи проучвания от други групи, използващи по-клинично значими грипни щамове, включително pH1N1/09, показват по подобен начин повишена смъртност и отслабени IFN реакции при DIO мишки. Адаптивните имунни отговори също се променят от затлъстяването, с промени в броя и функцията на Т-клетките и намалените отговори на грипната ваксина.

Адипокини, IFN и потенциални механизми

Заключения

Като се има предвид, че понастоящем 1,46 милиарда възрастни по цял свят са с наднормено тегло и че pH1N1/09 е довел до приблизително 59 милиона случая на тежки заболявания само в САЩ, обезпокоително малко е известно за механизмите, подкрепящи податливостта към тежки резултати след дихателна вирусна инфекция при затлъстяване. Тук предполагаме, че затлъстяването може да доведе до отслабени антивирусни IFN отговори; въпреки това са необходими по-нататъшни проучвания в човешки тъкани от индивиди със затлъстяване, без объркващи съпътстващи заболявания. Освен това фокусът на изследванията трябва да се разшири, за да се включат и други потенциално значими адипокини, освен лептин, тъй като се знае много малко за тяхната роля в респираторната вирусна инфекция.