Значението на лептина в енергийния баланс се илюстрира от екстремния затлъстял фенотип, индуциран от липсата на лептин, и от драстичното намаляване на приема на храна и телесното тегло, което се случва при лечение на това състояние с лептин. Докато нивата на лептин са тясно съпоставени с телесното затлъстяване в стабилно състояние, отрицателният енергиен баланс предизвиква спад в нивата на лептин, който е по-бърз от промяната в телесната затлъстяване. Предотвратяването на това падане е достатъчно, за да се смекчат много от физиологичните събития, свързани с отрицателния енергиен баланс, и е широко прието, че лептинът е критичен сигнал за загуба на тегло. Вярно ли е обаче и обратното? Тоест, повишеният лептин служи ли като сигнал за положителен енергиен баланс? Въпреки че отговорът на този въпрос е неясен, има все повече доказателства, че повишаването на чувствителността към лептин произвежда слаб, устойчив на затлъстяване фенотип (3–6). Следователно тези наблюдения предполагат, че лептинът наистина може да действа за предотвратяване на наддаването на тегло и че повишаването на чувствителността към лептин може да бъде от полза в борбата срещу затлъстяването.

взаимодействие

Работата на Shapiro et al. (2) надгражда върху предишни експерименти от групата Scarpace. Тази работа показва не само, че продължителната свръхекспресия на лептин е неефективна при намаляване на телесното тегло при затлъстели плъхове, но също така че лечението с хроничен лептин всъщност влошава затлъстяването, предизвикано от диета (2,7). Далеч от това да осигури лечение, хроничната хиперлептинемия всъщност може да допринесе за затлъстяването. Но защо повишените нива на лептин биха влошили нещата? Първо, важно е да се отбележи, че ефектът се проявява само при животни на диета с високо съдържание на мазнини, тъй като тези плъхове на диета с ниско съдържание на мазнини показват очакваното индуцирано от лептин намаляване на телесното тегло. Второ, изглежда, че дори умерено количество упражнения (в този случай движение на колела) е достатъчно, за да се обърне напълно този процес и да се възстанови реакцията към екзогенното приложение на лептин. Това е може би най-дълбокото наблюдение в изследването. Въпреки че самото бягане с колела няма ефект при затлъстели плъхове и въпреки факта, че лечението с лептин влошава нещата, комбинацията от двете води до значителна загуба на тегло.

Тези уникални резултати ни оставят с поредица от въпроси. Защо лечението с лептин намалява телесното тегло при плъхове, хранени с чау, но парадоксално влошава затлъстяването при диета с високо съдържание на мазнини? Защо бягането с колела намалява теглото при животни, свръхекспресиращи лептин, но няма ефект при индуцираните от диетата контроли със затлъстяване, въпреки че те също са хиперлептинемични и вероятно устойчиви на лептин? Авторите логично се фокусират върху промените в чувствителността към лептин като основна причина. В предишно проучване лабораторията Scarpace демонстрира, че когато слабите плъхове са били подложени на хронична свръхекспресия на лептин, първоначалното намаляване на телесното тегло е намаляло с течение на времето във връзка с намаляване на чувствителността към лептин. Когато тези плъхове след това са били поставени на диета с високо съдържание на мазнини, те са показали засилена хиперфагия, предизвикана от диетата и наддаване на тегло (7). Заедно с настоящата работа, тези експерименти показват, че предизвиквайки резистентност към лептин, хроничната хиперлептинемия отслабва способността да се противопоставя на диета, предизвикано от затлъстяване.