Белинда А. Хенри

разкрито

Програма за метаболитни заболявания и затлъстяване

Институт за откриване на биомедицина и Катедра по физиология, Университет Монаш

Wellington Road, Clayton, VIC 3800 (Австралия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Както е посочено по-горе, пептидите, регулиращи хипоталамусния апетит, също регулират енергийните разходи, особено адаптивната термогенеза. Това се определя като разсейване на енергия чрез специализирано производство на топлина и се среща предимно в кафява мастна тъкан (НДНТ) и скелетни мускули [10,11]. При НДНТ термогенезата възниква в митохондриите чрез активиране на разединяващия протеин 1 (UCP1). UCP1 се намира във вътрешната митохондриална мембрана, където отделя протоните от електронната транспортна верига и производството на АТФ. Активирането на UCP1 се случва в отговор на студени или диетични стимули и се осъществява чрез симпатиковата нервна система. Норадренергичната стимулация на кафявите адипоцити активира UCP1, което води до изтичане на протон и по този начин „краде“ протони от пътя на АТФ-синтазата. Изтичането на протони през вътрешната митохондриална мембрана води до разсейване на енергия чрез производство на топлина.

От друга страна, термогенезата в скелетната мускулатура се осъществява чрез 2 процеса, разединяване на митохондриите и безполезно циклиране на калций [12,13,14,15]. Първият е чрез хомолога UCP1 UCP3 [14,15,16,17]. Безсмислено циклиране на калций се случва през саркоендоплазмения ретикулум (SR), при което активирането на рианодиновия рецептор 1 изпомпва калция от SR, увеличавайки нивата на цитозолния калций. За да се поддържа клетъчната калциева хомеостаза, се активират SR ATPases (SERCA), по-специално изоформите SERCA 1 и 2a [18]. За да задвижат калция обратно в SR, SERCA хидролизират АТФ до ADP, с получено топлинно производство [19,20]. Клетъчните процеси на адаптивна термогенеза в НДНТ и скелетните мускули са показани на Фигура 1.

Фиг. 1

Клетъчни пътища, които подкрепят адаптивната термогенеза в НДНТ и скелетните мускули. При НДНТ отделящият протеин (UCP) 1 е основният двигател на термогенезата и производството на топлина. В скелетните мускули термогенезата се осъществява чрез 2 механизма, включително разединяване на митохондриите и безполезно циклиране на калций. В мускулите разединяването на митохондриите става чрез хомолога UCP1, UCP3. Безсмислено циклиране на калций (Ca 2+): активирането на рианодиновия рецептор 1 (RyR1) изтласква Ca 2+ извън SR, което води до повишени нива на цитозолен Ca 2+. За поддържане на клетъчната хомеостаза на Ca 2+ се активират SR ATPases (SERCA 1 и 2a). Когато се активират, SERCAs водят до хидролиза на АТФ и производство на топлина. Известно е, че термогенезата в скелетните мускули и НДНТ се повишават чрез излагане на студ, прием на храна и произведен от мастна тъкан хормон лептин. Във всеки случай стимулите действат върху мозъка, за да повишат активността на симпатиковата нервна система, което води до индукция на термогенезата. Pi, ортофосфат.

Очевидно е, че има значителни индивидуални различия в чувствителността към наддаване на тегло и затлъстяване, а различни проучвания при хора са разкрили лица, устойчиви на диета (DR), които наддават по-малко тегло в отговор на затлъстяваща среда от индивиди, склонни към затлъстяване [21, 22]. По подобен начин успешната загуба на тегло е силно променлива и се влияе от вродените промени в енергийните разходи [23,24]. Ограничаването на калориите води до компенсаторно намаляване на енергийните разходи (с цел защита срещу загуба на тегло), което поне частично се определя от инхибирането на термогенезата [25]. Към днешна дата обаче механизмите, които подкрепят присъщите различия в контрола на термогенезата при хората, остават неуловими. Този преглед ще обсъди ролята на хипоталамуса и съответните невропептиди при определянето на податливостта към затлъстяване при полигенни модели на гризачи и овце, с особен акцент върху вродените вариации в енергийните разходи.

Модели, устойчиви на диета и затлъстяващи гризачи

Разминаването в наддаването на тегло и мазнини в отговор на диета с високо съдържание на мазнини (HFD) е съобщено за първи път от Schemmel и колеги през 1970 г. [26], които демонстрират голяма вариабилност в наддаването на тегло в отговор на хранене с високо съдържание на мазнини в рамките на и между 7 щама на плъхове. Впоследствие бимодални субпопулации от гризачи, посочени като затлъстяване, предразположено към затлъстяване/индуцирано от диета (DIO) или DR, са идентифицирани въз основа на диференциално наддаване на тегло в отговор на хранене с високо съдържание на мазнини [27,28].

От друга страна, в отговор на ограничаването на храната, DIO плъховете показват по-голямо намаляване на 24-часовите нива на норадреналин в урината, което показва по-голяма метаболитна компенсация в симпатиковата нервна система [36]. Това е в съответствие с по-голямо от очакваното намаляване на разходите за енергия в покой в ​​отговор на загуба на тегло при DIO животни; разходът на енергия в покой е намален с 15% в отговор на 10% намаляване на телесното тегло [37]. По този начин е вероятно метаболитната гъвкавост, определена от вродените разлики в термогенезата, да допринесе за разликите в наддаването на тегло и поддържането на теглото при DIO и DR гризачи.

Генетична селекция за затлъстели и постни фенотипове при овцете

Количествената генетика предвижда, че непрекъснатите признаци като височина, производство на мляко или тегло при раждане са полигенни и това се използва за улесняване на селективните програми за разплод при домашни животни. Количествени генетични принципи са приложени за подбор на задебеленост в безпородни популации в много видове, включително пилета [50], свине [51,52] и овце [53,54]. Охарактеризирали сме невроендокринните и физиологичните механизми, които подкрепят различното затлъстяване при генетично слаби и затлъстели овце. Този модел първоначално е разработен с подбор въз основа на дебелината на задните мазнини при популация от около 3000 животни. Избрани са слаби и тлъсти животни, които след това селективно се отглеждат в продължение на 10-15 поколения, създавайки генетично слаби и затлъстели линии [53,55,56]. Поредица от изследвания последователно показват, че слабите и мастните линии имат сходно телесно тегло, въпреки големите разлики в затлъстяването; генетично тлъстите овце натрупват значителни количества мастна тъкан в коремното/висцералното отделение [55,57]. Присъщите разлики в затлъстяването не се дължат на различия в приема на храна, тъй като генетично слабите и тлъсти овце ядат подобни количества [55,58], но ключовият физиологичен определящ фактор за двата различни фенотипа е адаптивната термогенеза [58].

Възрастните овце са за разлика от гризачите, тъй като нямат демаркирано депо за кафява мазнина, но имат кафяви адипоцити, разпръснати в бели мастни депа [59,60]. При възрастни овце експресията на UCP1 е по-висока в ретроперитонеалната мастна тъкан, отколкото в подкожната мастна тъкан, което е показателно за повече кафяви адипоцити в първата [60]. В съответствие с това, термогенният отговор на хранене, лечение с лептин и естроген е по-голям при ретроперитонеалната мастна тъкан, отколкото при подкожната глутеална мастна тъкан [61,62]. Надлъжното температурно профилиране разкрива повишена постпрандиална термогенеза в ретроперитонеална мастна тъкан на постни овце и това съвпада с по-голяма постпрандиална експресия на UCP1 в постния генотип, отколкото в затлъстелия генотип [58]. Би било от голям интерес да се определи дали повишената термогенеза при генетично затлъстели овце може да обърне повишените нива на затлъстяване.

Фиг. 2

Схематично представяне на разликите в експресията на хипоталамусния ген при генетично слаби и затлъстели овце. Експресията на гени е подобна в дъгообразното ядро ​​(ARC) на генетично слаби и затлъстели овце. Преобладаващите промени в генната експресия се появяват в страничната хипоталамусна област (LHA), където експресията както на меланин-концентриращ хормон (MCH), така и на орексин се увеличава в постно състояние в сравнение със затлъстелите животни. Има доклади, детайлизиращи разликите в генната експресия в паравентрикуларното ядро ​​(PVN). NPY, невропептид Y; AgRP, свързан с агюти протеин; POMC, про-опиомеланокортин; VMH, вентромедиален хипоталамус; DMH, дорзомедиален хипоталамус; Y1, NPY Y1 рецептори; MC3/4R, меланокортин 3/4 рецептори; 3V, трета камера.

Отзивчивостта на кортизол идентифицира индивиди, склонни към затлъстяване при овцете

Отдавна е признато, че съществува двупосочна връзка между оста хипоталамо-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA) и затлъстяването, при което телесното тегло и затлъстяването влияят на реакцията на стрес и обратно [68]. При хората абдоминалното затлъстяване се свързва с повишен кортизолов отговор на стрес, освобождаващ кортикотропин фактор или адренокортикотропин (ACTH) [69,70,71]. Счита се, че усиленият глюкокортикоиден отговор се дължи на нарушена отрицателна обратна връзка [72], както се предполага от теста за потискане на дексаметазон. Тези първоначални наблюдения водят до хипотезата, че затлъстяването причинява хипер-активиране на оста HPA. Неотдавнашната работа обаче предполага, че повишената секреция на кортизол в отговор на ACTH всъщност може да бъде маркер за склонността към наддаване на тегло. Това ще бъде обсъдено подробно по-долу.

При всички изследвани до момента видове има забележими вариации в отговора на кортизола на стрес или предизвикателство ACTH [73,74,75,76,77,78,79]. Проучванията в нашата лаборатория и тези на други постоянно показват, че безпородните популации овце могат да бъдат идентифицирани като високо или ниско отговорили на кортизола [73,74,80,81]. Последните данни сочат, че степента на реакция на кортизол може да определи метаболитните последствия от стреса. Всъщност жените с висока реакция на кортизол показват повишен прием на храна в отговор на психосоциален стрес [78,82]. Неотдавнашната работа при овцете предполага, че овцете с висок кортизолов отговор (HR) към ACTH получават повече мастна тъкан в отговор на високоенергийна диета от овцете с нисък кортизолов отговор (LR) [73]. Това контрастира с това на мишките с HR, които имат намалено телесно тегло в сравнение с LR мишки [83]. При овцете обаче тази вродена разлика в податливостта към напълняване се подкрепя от компилация от невроендокринни, метаболитни и поведенчески черти [73,74,75].

Подобно на генетично слабите и затлъстели овце, при нормално телесно тегло животните с LR и HR са еднакво чувствителни към ефекта на ситост на лептина [73]. Това категорично предполага, че състоянието на лептинова резистентност не допринася за повишена податливост на наддаване на тегло при HR животни. Независимо от това, разликите в чувствителността към лептин могат да се проявят, ако животните са изследвани в състояние на затлъстяване. В съответствие с това, при нормално телесно тегло, експресията на NPY и POMC mRNA е сходна при LR и HR животни, което отново показва, че всяка разлика в хипоталамусната "зададена точка" не се проявява в ARC. От друга страна, съществуват отчетливи разлики в генната експресия на нивото на PVN и в орексиновите клетки на LHA. Експресията както на MC3R, така и на MC4R е по-ниска при PVN на HR в сравнение с LR животни [75] (Фиг. 3). Това дава разлика в чувствителността към меланокортините, така че интрацеребровентрикуларната инфузия на αMSH намалява приема на храна само при LR животни [75]. Освен това, експресията на орексин е по-голяма в LR, отколкото HR [75] (фиг. 3) и това може да се отнася до присъщи вариации в контрола на приема на храна, разхода на енергия или физическата активност, както е описано по-долу.

Фиг. 3

Схематично представяне на разликите в експресията на хипоталамусния ген при овце, избрани за висока (HR) и ниска (LR) реакция на кортизол. Експресията на гени е подобна в дъгообразното ядро ​​(ARC) на овцете LR и HR. Преобладаващите промени в генната експресия се случват на нивото на паравентрикуларното ядро ​​(PVN) и в страничната хипоталамусна област (LHA). Експресията на меланокортин 3 и 4 рецепторите (MC3/4R) е намалена в PVN на HR животни. Освен това, експресията както на меланин-концентриращ хормон (MCH), така и на орексин е по-ниска в HR в сравнение с LR животни. NPY, невропептид Y; AgRP, свързан с агюти протеин; POMC, про-опиомеланокортин; VMH, вентромедиален хипоталамус; DMH, дорзомедиален хипоталамус; Y1, NPY Y1 рецептори; 3V, трета камера.

Различни метаболитни и поведенчески отговори на стреса при LR и HR животни

При метаболитно равновесие животните с LR и HR имат сходен прием на храна, но HR животните стават относително по-затлъстели при високоенергийна диета [73]. Също така в равновесие, постпрандиалната термогенеза в скелетните мускули е по-ниска в HR, отколкото в LR [73,75]. По този начин, в състояние на покой, основният двигател на повишена склонност към затлъстяване най-вероятно се дължи на присъщо по-ниско ниво на термогенеза в скелетните мускули на HR животни.

По-голямата част от хората преяждат в отговор на стрес, като само малка субпопулация намалява приема на храна [82]. Последните проучвания свързват прекомерното хранене, особено консумацията на комфортни храни с високо съдържание на мазнини и захар, с реакцията на кортизола на индивида към стреса. При жените, характеризирани като HR, апетитът е по-голям и има повишено предпочитание към комфортни храни след психосоциален стрес, отколкото при тези, характеризирани като LR [78]. Ние показахме подобни резултати при LR и HR овце, при което психосоциалният стрес (въвеждане на лаещо куче) намалява приема на храна само при LR овце [74]. По същия начин имунното предизвикателство (липополизахарид: лечение с LPS) намалява приема на храна както при овцете LR, така и при HR, макар ефектът да е по-голям при първите [74]. Това показва ясно разминаване в катаболните ефекти на стреса, които се свързват с присъщите разлики в реакцията на кортизол. Това може да не е толкова изненадващо, като се има предвид ролята на меланокортиновата система в модулирането на приема на храна в отговор на стресови епизоди. Например при овцете меланокортиновата система е от съществено значение за инхибирането на приема на храна, причинено от LPS [84]. По този начин намалената експресия на MC3R и MC4R в PVN на HR животни може да бъде основна причина за атенюирания катаболен ефект на стреса върху приема на храна.

В допълнение към променения прием на храна след стрес, HR животни показват по-голямо производство на топлина в скелетните мускули, отколкото LR животни с LPS предизвикателство [74]. Малко вероятно е това да се дължи на по-голям имунен отговор на LPS, тъй като плазмените нива на интерлевкини 4, 6, 10 и 12 и нивата на тумор некрозис фактор-α са били сходни в LR и HR преди и след инжектирането на LPS [74 ]. При гризачите хипоталамусът е неразделна част от отговора на студената, имунната и стрес-индуцираната BAT термогенеза [85]. Смята се, че DMH е командният център, управляващ тези термогенни реакции по време на стрес [86]. Има някои доказателства от мишки, че ефектите на лептина и меланокортините за регулиране на термогенезата се проявяват в DMH [87]. Би било интересно да се установи дали LR и HR животните показват диференциална експресия на MC4R в това ядро, както се вижда в PVN; това може да е важно за диференциалния контрол на термогенезата по време на стрес.

Както беше посочено по-горе, орексиновите неврони в PeF/LHA са виден компонент на хипоталамусната верига, контролираща термогенезата [65,66,67]. Аблация на орексиновите неврони в LHA елиминира студената, стресова и имунно индуцирана BAT термогенеза [88,89]; ефект, който обаче може да се дължи на сигнализирането на глутамат [88]. Независимо от това, повишената експресия на орексин в LHA на LR животни може да бъде важна за медиирането на засиления термогенен отговор на скелетните мускули към имунно предизвикателство.

В обобщение, LR и HR животните показват сплотен набор от невроендокринни, метаболитни и поведенчески черти, които влияят на метаболитната функция и енергийната хомеостаза. Овцете, характеризирани като HR, имат намалена мускулна термогенеза, нарушена ситост до αMSH, относително увеличение на приема на храна в отговор на стрес и намалена физическа активност. Като цяло нетното увеличение на приема на храна и намалените енергийни разходи кулминира в предразположен към затлъстяване фенотип. Анализите на генна експресия в хипоталамуса показват, че намалената експресия на MC3R и MC4R в PVN и/или намалена експресия на орексин в LHA подпомага физиологичния и метаболитен фенотип при HR животни. Освен това идентифицирането на лица, които проявяват HR, може да бъде средство за разработване на персонализирани стратегии за отслабване. Известно е, че някои от новото поколение лекарства против затлъстяване са насочени към пътя на меланокортина, включително Contrave, Lorcaserin и Liraglutide [96,97,98]. Настоящите данни показват, че хората с човешки ресурси могат да реагират по-малко на тези фармакотерапии и по този начин биха имали голяма полза от алтернативни стратегии и терапии за отслабване. Това обаче остава да бъде официално тествано.

Заключения

маса 1

Обобщение на видовите разлики в лептиновата резистентност при нормално телесно тегло и в състояние на затлъстяване

Този преглед описва видови разлики в хипоталамуса, които са свързани с променени енергийни разходи, което води до склонност към развитие на затлъстяване. Това подчертава значението на използването на големи животински модели, за да се постигне по-добро разбиране на нервните пътища, които управляват предразположението към наддаване на тегло.