Резюме

Золедроновата киселина е азотсъдържащо трето поколение бисфосфонат, което наскоро беше одобрено за лечение на постменопаузална остеопороза като годишна интравенозна инфузия. Золедроновата киселина е антирезорбтивно средство, което има висок афинитет към минерализирана кост и особено към места с висока костна обмяна. Золедроновата киселина се екскретира през бъбреците без допълнителен метаболизъм. Золедроновата киселина, прилагана като интравенозна инфузия от 5 mg годишно, увеличава минералната плътност на костите в лумбалната част на гръбначния стълб и шийката на бедрената кост съответно с 6,7% и 5,1% и намалява честотата на нови фрактури на гръбначния стълб и тазобедрената става съответно със 70% и 41% при жени в постменопауза с остеопороза . Най-честите нежелани реакции са треска след доза, грипоподобни симптоми, миалгия, артралгия и главоболие, които обикновено се появяват през първите 3 дни след инфузията и са самоограничени. Редките неблагоприятни ефекти включват бъбречна дисфункция, хипокалциемия, предсърдно мъждене и остеонекроза на челюстта.

веднъж

Въведение

Остеопорозата се характеризира с ниска костна маса и ненормално качество на костите, което води до намалена здравина на костите и повишена податливост на фрактури (Consensus Development Conference 1993). Според Световната здравна организация (СЗО) и Европейската фондация за остеопороза и костни заболявания (Kanis et al 1997), дефиницията за остеопороза се основава на измерването на костната минерална плътност (КМП) с помощта на T-score. T-резултатът представлява броят на стандартните отклонения от пиковата костна маса при здрави възрастни на възраст 30 години. Остеопорозата се дефинира чрез T-резултат, равен или по-голям от -2,5, което е референтната точка, използвана в клинични изпитвания. Остеопенията се дефинира чрез T-резултат между -1 и -2,5. Остеопорозата е един от най-често срещаните здравословни проблеми при жените в постменопауза с голямо социално-икономическо значение. Използвайки критериите на СЗО, 34% –50% от жените в САЩ> 50 години имат остеопения, а 17% –20% страдат от остеопороза (Looker et al 1995; Siris et al 2001).

Бисфосфонатите са показали ефикасност при намаляване на вертебралните и невертебралните фрактури (Lambrinoudaki et al 2006). Те са пирофосфатни аналози, които са модифицирани да действат като костно-специфични анти-резорбтивни агенти чрез упражняване на мощен инхибиторен ефект върху остеокластите. По този начин те намаляват костния обмен, увеличават КМП и намаляват риска от фрактури както на лумбалния гръбнак, така и на тазобедрената става. Бисфосфонатите имат висок афинитет към костните повърхности, където се натрупват и поради тази селективност на действието им липсват системни странични ефекти. Алендронат и ризедронат се прилагат перорално или ежедневно, или веднъж седмично, докато ибандронатът е по-ново бисфосфонат от трето поколение, прилаган веднъж месечно със сходна ефикасност за КМП и за маркери за костно ремоделиране. Основният неблагоприятен ефект е дразненето на горната част на стомашно-чревния тракт, което заедно със строгия график на дозиране на пероралните бисфосфонати, представляват основни причини за лошо съответствие. Поради това са разработени нови интравенозни (IV) терапии, които позволяват дозиране на много дълги интервали, което трябва да подобри придържането към терапията.

Химия

Золедроновата киселина е бисфосфонат, съдържащ азот. Основната му структура има фосфор-въглерод-фосфорно ядро ​​с хидроксилна група, прикрепена към позицията R1 (Green 2001). Хетероциклична имидазолова група е прикрепена към R2 положението и диференцира золедроновата киселина от другите бисфосфонати, по отношение на химическата структура (Widler et al 2002).

Механизъм на действие

Золедроновата киселина е мощен инхибитор на костната резорбция. Той инхибира пролиферацията на остеокласти (Coxon et al 2000) и индуцира апоптотична клетъчна смърт на остеокластите (Benford et al 2001). Ефективността му се дължи на високия му афинитет към минерализирана кост и особено към местата с голям костен обмен (Nancollas et al 2006). Золедроновата киселина инхибира синтазата на фарнезил дифосфат (FPP) и в допълнение клетъчния биосинтетичен, медииран от FPP синтаза път на мевалонат (Benford et al 2001). При липса на FPP синтаза, FPP и геранилгеранил дифосфат не се произвеждат, което води до инхибиране на пренилирането на GTP-свързващи протеини в остеокластите. Ниските нива на пренилирани GTP-свързващи протеини инхибират остеокластната активност и индуцират апоптоза на остеокластите (Boissier et al 2000; Benford et al 2001; Green 2001). Освен това золедроновата киселина може да засили диференциацията на остеобластите и да увеличи минерализацията на костите (Reinholz et al 2000).

Фармакокинетика

Золедроновата киселина не се метаболизира при хора и се екскретира непокътната с урината. Той има незначителни или никакви ефекти върху ензимната система на цитохром P450 и следователно няма взаимодействие с лекарствата, метаболизирани чрез цитохром P450.