От Liyun Shi, Huanhuan Wang и Zhe Lu

intechopen

Изпратено: 5 октомври 2015 г. Преглед: 23 февруари 2016 г. Публикувано: 29 юни 2016 г.

Резюме

Staphylococcus sp. е не само коменсална бактерия, но и основен човешки патоген, който причинява широк спектър от клинични инфекции, като инфекция на кожата и меките тъкани, плевропулмонална и остеоартикуларна инфекция и ендокардит, както и животозастрашаващи системни инфекции. В момента се появяват още доказателства, които показват, че Staphylococcus, особено Staphylococcus aureus, може да колонизира репродуктивните системи и да повлияе на тяхната структура и функция. Стафилококовата инфекция се превърна в една от най-честите причини за безплодие както при мъжете, така и при жените. Тази глава се фокусира върху епидемиологията, патофизиологията, клиничните прояви и лечението на стафилококова инфекция и безплодие.

Ключови думи

  • Стафилококи
  • инфекция
  • безплодие

информация за глава и автор

Автори

Лиюн Ши *

  • Катедра по микробиология и имунология, Университет по китайска медицина в Нанкин, Нанкин, Китай

  • Хуанхуан Уанг

    • Катедра по основни медицински науки, Медицински факултет, Нормален университет в Ханджоу, Ханджоу, Китай

  • Же Лу

    • Катедра по основни медицински науки, Медицински факултет, Нормален университет в Ханджоу, Ханджоу, Китай

    • * Адресирайте цялата кореспонденция на: [email protected]

    От редактирания том

    Редактиран от Atef M. Darwish

    1. Въведение

    Бактериалната инфекция в репродуктивните органи е една от най-честите причини за безплодие както при мъжете, така и при жените. Също така се свързва с полово предавани инфекции и неблагоприятни резултати от бременността. Инфекцията с различни микроорганизми, като хламидия, микоплазма и някои бактерии, може да доведе до различни клинични прояви на репродуктивната функция на човека. Staphylococcus sp., Макар и коменсална бактерия, е водеща причина за инфекции на кожата и меките тъкани и животозастрашаващи системни инфекции. В момента се появяват още доказателства в подкрепа на вагиналната колонизация на Staphylococcus sp. и участието му в хетеросексуално предаване и безплодие, но знанията са относително оскъдни. В тази глава са разгледани подробно гениталната стафилококова инфекция и нейната връзка с безплодието.

    2. Преглед на стафилококова инфекция

    2.1. Стафилококите

    2.2. Патогенезата на Staphylococcus aureus

    2.3. Защитата на домакина срещу стафилококова инфекция

    Когато вродените имунни механизми не са достатъчни за изчистване на бактериалната инфекция, може да се наложи адаптивен имунитет срещу S. aureus, като T хелпер (Th) 1 и Th17 и отговори на хуморални антитела [7]. Производството на IL-1 и IL-17A, при активиране на Th1 или Th17 клетки, вероятно е водещо за образуването на абсцес на мястото на инфекцията. Абсцесификацията се разглежда като отличителен белег на инфекциите със S. aureus и е от съществено значение за изчистването на бактериите чрез фагоцитоза и оксидативен взрив. От друга страна, Th1 отговорът по време на инфекции с S. aureus често се свързва с активността на стафилококови суперантигени (SAgs). Например, установено е, че TSS активира приблизително 20% от Т-клетките и предизвиква масивна пролиферация на Т-клетки и производство на цитокини [8]. Силен проинфламаторен/Th1 отговор се приписва и на ефекта на SEA, което е друг стафилококов SAg.

    2.4. Клинични прояви на стафилококова инфекция

    3. Епидемиология на пикочно-половата стафилококова инфекция

    Като се изключи ролята на няколко бактерии като хламидия, чието въздействие върху плодовитостта е добре установено, значението на другите бактерии при безплодие е противоречиво. Епидемиологично проучване разкрива, че разпространението на бактериалната вагиноза (BV) е 70,34% сред безплодните жени. Преди това категориите организми с потенциал да причинят бактериална инфекция в женската репродуктивна система включват Gardnerella vaginalis, Mobiluncus sp., Bacteroide sp., Prevotella sp. И Mycoplasma sp. [12]. Като цяло Грам-положителните бактерии са значително по-високи по брой от Грам-отрицателните бактерии. Поредица от епидемиологични проучвания разкриват, че стафилококът е сред най-добрите бактерии, открити от репродуктивните органи и е тясно свързан с безплодието. Например, Momoh et al. [13] съобщават за честота на разпространение от 38,7% S. aureus от висок вагинален тампон и ендоцервикални тампони и за разпространение от 75% от култури от сперма на безплодни двойки. Друго разследване идентифицира S. aureus като най-разпространения вагинален патоген (57,33%) сред местните безплодни жени, последван от Escherichia coli (25,33%) [14].

    Успоредно със ситуацията при жените, необичайно присъствие на Staphylococcus sp. се наблюдава все по-често в пикочно-половата система на пациенти от мъжки пол с фертилен проблем. При проучване на общо 140 проби от сперматозоиди, събрани от Учебната болница на Университета в Бенин, S. aureus (28,3%) и S. saprohyticus (13,0%) са най-често срещаните патогени и имат отрицателни ефекти върху подвижността и морфологията на сперматозоидите [ 15]. Най-често срещаните бактерии, изолирани от 160 мъже, посещаващи клиники за безплодие в Югоизточна Нигерия, са Proteus sp., S. aureus и E. coli и повечето от откритите щамове са устойчиви на антибиотици, оценени [16]. Освен S. aureus, при безплодни мъжки пациенти често се срещат и други стафилококи. Установено е, че S. epidermidis е една от най-често срещаните бактерии при 295 безплодни мъже в болница Juárez de México и бактериите влияят дълбоко върху подвижността на сперматозоидите, рН, морфология и вискозитет [17].

    4. Стафилококова инфекция и мъжко безплодие

    Освен тези проспективни проучвания, няколко in vitro проучвания също подкрепят ефекта на Staphylococcus върху активността на сперматозоидите и връзката му с безплодието. Беше разкрито, че инфекцията на нормалните човешки еякулирани сперматозоиди със S. haemolyticus оказва дълбоко влияние върху архитектурата и целостта на плазмената мембрана на сперматозоидите. Бактериалната инфекция служи като фактор, допринасящ за тежко увреждане на стабилността на сперматозоидната мембрана и митохондриалната активност с потенциални последици от мъжкия фертилитет [29]. В допълнение, установено е, че излагането на еякулирани сперматозоиди на S. haemolyticus предизвиква едновременно намаляване на процента на сперматозоидите с нормален ΨΨm и увеличаване на дела на сперматозоидите с оцветяване от Анексин V, което е показателно за апоптотичните клетки. Данните предполагат определяща роля на стафилококовата инфекция в съдбата на сперматозоидите [30]. Въпреки горните констатации, ролята на стафилококите при мъжкото безплодие остава донякъде противоречива. Предишно проучване показа, че въпреки че Staphylococcus sp. е най-честата бактерия, изолирана при 299 асимптоматични мъже, подложени на оценка на плодовитостта, броят на бактериите не е корелиран с параметрите на спермата [31].

    През 2009 г. от S. aureus е идентифициран друг протеин с регулаторен ефект на сперматозоидите, наречен фактор за имобилизиране на спермата (SIF). SIF е протеин с молекулно тегло приблизително 20 kDa. Подобно на SAF, SIF причинява множество дефекти в областта на главата, средния дял, шията и опашката на човешките сперматозоиди [34]. Той може напълно да инхибира Mg 2+ АТФазната активност на сперматозоидите при концентрация от 100 μg/ml и да намали индуцираната от калций йонофор реакция на акрозома. Взаимодействието между SIF и сперматозоидите също зависи от лиганд-рецептор. Анализът с помощта на матрично подпомагана лазерна десорбционна йонизация – време на полет (MALDI-TOF) показа, че рецепторът споделя сходство на последователността с MHC клас II антиген. Интересното е, че е установено, че SIF възпрепятства подвижните бактерии, в допълнение към сперматозоидите, като E. coli, Pseudomonas aeruginosa и Proteus mirabilis. Молекулярната мимикрия на SIF рецептора е потвърдена между сперматозоидите и бактериите [35].

    В допълнение към споменатите по-горе ефекторни молекули, сега са открити някои нови механизми, отговорни за стафилококовата регулация на сперматозоидите. Неотдавнашно проучване върху спермата на 589 безплодни мъже показа, че други гени на вирулентност в S. aureus, като hlg (33,3%), scn (23,3%), cna (20%), hlb (20%) и clfA (18,3 %), вероятно са отговорни за сперматозоидното обездвижване [36]. Berktas и сътр. повдигна друга гледна точка, че вместо директното взаимодействие между бактерии и сперматозоиди, промяната в гениталната микросреда или повторната консумация на енергия от висока доза бактерия доведе до загуба на подвижността на сперматозоидите [37].

    5. Стафилококова инфекция и женско безплодие

    Бактериалната инфекция в женската репродуктивна система, като стафилококова инфекция, може да повлияе дълбоко на всички фази от живота на жената във връзка с периода преди бременността, оплождането, бременността и репродукцията. Доказано е, че BV е най-често срещаното разстройство на долните полови органи сред жените в репродуктивна възраст. По-специално се счита, че стафилококовата инфекция е фактор, допринасящ за неблагоприятните резултати от бременността и женското безплодие. Стафилококовата инфекция причинява зловонен вагинален секрет и е причинно свързан с полово предавани инфекции. Също така, той е замесен в развитието на ендометрит (ендометриоза), друг решаващ фактор за женското безплодие.

    5.1. Възпалителен отговор и хипоталамусна ендокринна система

    Имунното/възпалително предизвикателство се счита за важен фактор, който възпрепятства процеса на размножаване при животни и хора [38]. Може да повлияе на възпроизводството на нивото на хипоталамуса, хипофизната жлеза или половите жлези. Въпреки това се смята, че основното въздействие се случва в мозъка или хипофизата [39]. Бактериалните ендотоксини могат да предизвикат освобождаването на цитокини и други имунни медиатори в хипоталамуса, където са разположени освобождаващият хормон на лутеинизиращия хормон (LH) и гонадотропин-освобождаващият хормон (GnRH) [40]. Многобройни in vitro и in vivo проучвания показват, че имунният стрес и последващото действие на провъзпалителни цитокини оказват дълбоко влияние върху секреторната активност на GnRH и LH невроните в хипоталамуса [41]. Предполага се, че тези взаимовръзки между имунната и невроендокринната системи се основават на взаимното споделяне на рецептори и медиатори.

    Както е описано по-горе, стафилококовата инфекция или в периферната, или директно във влагалището може да предизвика силна имунна/възпалителна реакция системно или локално. След това освободените цитокини и хемокини действат върху хипофизната жлеза и репродуктивните органи, което най-накрая може да доведе до меноксения, нередовна овулация и безплодие. Доказателствата показват, че стафилококовата инфекция генерира голямо количество цитокини в женската репродуктивна система. Тези медиатори имат важна роля в контрола на репродуктивната невроендокринна система, физиологията на яйчниците, имплантирането и развитието на плода и функцията на плацентата. Предишно проучване разкри корелация между BV, повишен IL-1β и IL-8 и идиопатично безплодие, което предполага, че анормалната вагинална флора и вагиналният възпалителен отговор може да са отговорни за идиопатичното безплодие при жени, подложени на ин витро оплождане [42].

    5.2. Преждевременна недостатъчност на яйчниците

    Женските бозайници се раждат с ограничен брой ооцити, който постепенно намалява по време на предпубертетно развитие и живот на възрастни [43]. Всеки ооцит е обграден от соматични гранулозни клетки (GC), за да образува основната функционираща единица на яйчника - фоликула. Размерът на ооцитите при раждането и скоростта на изчерпване на даренията доминират във функционалната продължителност на живота на яйчниците. От друга страна, програмираната клетъчна смърт (апоптоза) се счита за един от най-разпространените механизми, които допринасят за свързаното с възрастта изчерпване на яйцеклетките. Следователно трябва да се постигне точен баланс между просурвивали и проапоптотични молекули, за да се поддържа крайната съдба на фоликула [44, 45].

    Добре известно е, че имунната/възпалителна реакция участва в много аспекти на репродуктивната физиология, като овулация, менструация и имплантиране. Последните проучвания показват, че възпалителният стрес, причинен от стафилококова инфекция, може също да повлияе на яйчниковия резерв и цикличността при жените. Смята се, че провъзпалителната реакция, като съответната секреция на невротрансмитер, възпалителната генна транскрипция и активирането на сигналния път, играе съществена роля в процеса. Нещо повече, производството на невротрансмитер, като сфинголипид церамид, по-нататък действа като втори пратеник за насърчаване на свързаната с възрастта апоптоза на ооцитите. Доказателствата показват, че по-ниските нива на керамид, наблюдавани при мишки с дефицит на кисела сфингомиелиназа, водят до по-голям постнатален пул от ооцити в сравнение с техните аналози от див тип. Обратно, Bax-null женски мишки проявяват удължаване на живота на яйчниците [46]. Тези данни могат да предоставят нови перспективи за регулирането на динамиката на яйцеклетките чрез бактериална инфекция и да свържат критичните биологични процеси като инфекция, възпаление, оцеляване на клетките и плодовитост на жените.

    5.3. Бактериална вагиноза и ендометрит

    BV е полимикробен синдром, главно поради дисбаланс на вагиналната микробиота. Предполага се, че колонизацията и разпространението на стафилококи са една от причините за увеличаване на патогенните бактерии, анаеробните бактерии или микроаерофилите. По време на патогенезата на BV, свръхрастежът на анаероби насърчава производството на вредни вещества, като полиамини и други съединения. Тези метаболитни продукти могат допълнително да задействат освобождаването на възпалителни цитокини IL-1β и IL-8 и по този начин да причинят увреждане на тъканите и физиологичен дисбаланс [47]. BV може директно да повлияе на вродената формация и плодовитостта на жените, тъй като възходящото разпространение на свързаните бактериални видове доказано причинява безплодие на тубарен фактор.

    5.4. Ненормално имплантиране на плода

    6. Терапия

    Антибиотичната стратегия се счита за най-потенциалните терапевтични методи срещу стафилококова инфекция и произтичащото от това безплодие. Появата на антибиотична резистентност обаче драстично се е увеличила през последните две десетилетия и се превръща в сериозна заплаха за световното обществено здраве. Според Националната мрежа за здравна безопасност (NHSN) и Центровете за контрол и превенция на заболяванията, S. aureus и Enterococcus са двата най-често съобщавани патогени, представляващи съответно 15,6% и 13,9% от свързаните със здравеопазването инфекции. По-специално, S. aureus е известен със способността си да придобива резистентност към който и да е антибиотик по време на лечението на свързано с инфекцията безплодие.

    6.1. Метицилин

    6.2. Ванкомицин

    Ванкомицин принадлежи към гликопептидния антибиотичен клас и е ефективен при лечение на сериозни инфекции, причинени от стафилококи. Това е един от основните ресурси за борба с инфекциите, причинени от MRSA, но не се препоръчва да се лекува заболяването, причинено от чувствителен към метицилин S. aureus (MSSA). Ванкомицинът е сложно съединение, състоящо се от разклонен трицикличен гликозилиран пептид и е рядък пример за хало-органично природно съединение, съдържащо два ковалентно свързани хлорни атома. Бактерицидната активност на ванкомицин е свързана със способността му да се свързва в D-Ala-D-Ala дипептидния край на зараждащия се пептидогликан в Грам-положителни бактерии и по този начин да инхибира синтеза на пептидогликан [60]. Честите нежелани реакции, свързани с този антибиотик, включват болка в областта на инжектирането и алергични реакции и понякога се появяват проблеми със слуха, ниско кръвно налягане или потискане на костния мозък. Щамът с намалена чувствителност към ванкомицин (VISA) е описан за първи път през 1996 г. и промяната на дипептида D-Ala-D-Ala трябва да бъде основната причина, лежаща в основата на тази резистентност.

    6.3. Линезолид

    Линезолид се използва за лечение на сериозни инфекции, причинени от Грам-положителни бактерии, които са резистентни към други антибиотици като MRSA. Неговият спектър на активност е подобен на този на ванкомицин, добре установен антибиотик за MRSA инфекции. Линезолид или ванкомицин са препоръчани от американските насоки като първа линия за лечение на придобита в болница (вътреболнична) MRSA пневмония [61]. В механично отношение линезолидът се свързва с субединицата на 50-те години на бактериалната рибозома чрез взаимодействие с централната верига на 23S рРНК и по този начин възпрепятства растежа на бактериите, като нарушава тяхното производство на протеини. Точковата мутация на 23S рРНК е най-често срещаният механизъм на линезолидна резистентност [62]. Честите нежелани реакции на линезолид включват диария, главоболие, гадене, повръщане, обрив, запек, променено възприемане на вкуса и обезцветяване на езика, въпреки че се случват сравнително рядко.

    6.4. Даптомицин

    Даптомицин е първият цикличен липопептид, одобрен за клинична употреба през 2003 г. Той е калциево-зависим антибиотик, съдържащ липидна молекула, конюгирана с анионния пептид. Даптомицин взаимодейства с цитоплазмената мембрана в зависимост от калция, което води до деполяризация на клетъчната мембрана, загуба на йони и клетъчна смърт [63]. Установено е, че много устойчиви на антибиотици щамове, като MRSA и VRSA, ефективно се инхибират от даптомицин. До 2008 г. беше докладван първият случай на резистентност към даптомицин и основният механизъм в момента все още не е много ясен [64]. Въпреки това, мутацията на mprF гена, който кодира лизил-фосфатидил глицерол (LPG) синтетаза, може да е свързана с появата на резистентни щамове. ВНГ може да катализира свързването на лизин с PG и да прехвърли лизил-PG към външната листовка на мембраната. По този начин LPG увеличава положителния заряд и по този начин намалява свързването на Ca 2+ -связания даптомицин с бактериалните мембрани [65].

    Освен рутинно използваните антибиотици, споменати по-горе, са разработени множество нови антибиотици, които да служат като алтернативи при лечението на стафилококова инфекция и свързаното с това безплодие. Например, тейкопланин или хинупристин/далфопристин са широко използвани с даптомицин за лечение на Грам-положителна бактериална инфекция. Понастоящем някои от потенциалните антибиотици, като оритаванцин и иклаприм, са в ранните етапи на клиничното развитие, а други обещаващи кандидати, като цефтобипрол, далбаванцин и телаванцин, все още се разработват [66].