Weill Cornell Medical College, отдел по ендокринология, диабет и метаболизъм, Комплексен център за контрол на теглото, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

сравнение

Weill ‐ Cornell Medical College, Комплексен център за контрол на теглото, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Weill Cornell Medical College, Катедра по ендокринология, диабет и метаболизъм, Комплексен център за контрол на теглото, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Weill ‐ Cornell Medical College, Комплексен център за контрол на теглото, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Разкриване: Rekha Kumar няма съответни финансови отношения, които да разкрие. Louis Aronne би искал да разкрие следното: Консултантски такси: Arena, Eisai, Ethicon Endo ‐ Surgery Inc., Gelesis, Novo Nordisk, Vivus, Inc., Takeda Pharmaceuticals, Zafgen. Договорени изследвания: Aspire Bariatrics, GI Dynamics, Novo Nordisk Собственост Интерес: BMIQ, Myos Corporation, Zafgen Съвет на директорите: Myos Corporation, Jamieson.

През юни 2013 г. както Американската медицинска асоциация (AMA), така и Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE) официално класифицират затлъстяването като заболяване. Тази позиция отразява анализ, проведен от AMA, използвайки критериите за болестно състояние, което включва „нарушение на нормалното функциониране на даден аспект на тялото, характерни признаци или симптоми и вреда или заболеваемост“. (1) Световната здравна организация (СЗО) определя лице с индекс на телесна маса (ИТМ) от 30 kg/m 2 или повече като затлъстяло и лице с BMI между 25 kg/m 2 и 30 kg/m 2 като наднормено тегло. Индексът на телесна маса трябва да се използва като грубо измерване, като се има предвид, че употребата му има ограничения в определени популации. Има хора със затлъстяване и иначе здрави и има хора с нормално тегло, които са склонни към метаболитни заболявания. Според Националното проучване за здравни и хранителни изследвания (NHANES), публикувано през 2012 г., една трета от възрастните в САЩ и 1 от 6 деца и юноши в САЩ са със затлъстяване (2) .

Връзката между затлъстяването, особено коремната/висцералната мастна тъкан и риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), захарен диабет тип 2 (T2DM), остеоартрит, някои форми на рак, сънна апнея, астма и неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) има са добре установени (3, 4). Излишното затлъстяване е свързано с повишена секреция на противовъзпалителни цитокини, медиатори на тромбоза, както и хормони, индуциращи инсулинова резистентност, която е предшественик на T2DM (5-7). Намаляването на телесното тегло от 5% до 10% се счита за клинично значимо поради намаляването на кардиометаболитния риск, свързано с тази степен на загуба на тегло (8, 9) .

Възможности за лечение на затлъстяване

Интервенциите в начина на живот, включително диета с калориен дефицит и физическа активност, остават основата на лечението при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване. Промените в начина на живот обаче не са били ефективни за осигуряване на траен успех при отслабване. Контрарегулаторните неврохормонални механизми, насочени към поддържане на мастната маса като мярка за оцеляване, както и няколко екологични пречки са идентифицирани като насърчаване на възстановяването на теглото след индуцирана от диетата загуба на тегло (10, 11). Имаме нужда от по-агресивно лечение на затлъстяването. Националният институт за сърцето, белите дробове и кръвта на Националните здравни институти препоръчва хората, които не реагират на интервенции в начина на живот след 6-месечно лечение, да имат ИТМ> 30 kg/m 2 или BMI> 27 kg/m 2 и присъстващи при индуцирана от теглото коморбидност, може да има добавени към плана за лечение лекарства за отслабване (12) .

Целта на фармакотерапията е не само да намали теглото, но по-важното е да подобри съпътстващите състояния, свързани със затлъстяването, като хипергликемия, хиперлипидемия и атеросклеротични сърдечни заболявания. Пациентите и лекарите трябва да имат предвид, че затлъстяването е хронично заболяване, което ще изисква дългосрочно лечение. Те също така трябва да разберат, че ефикасността на настоящите възможности за лекарства е ограничена до 5% до 10% загуба на телесно тегло при повечето успешни пациенти. Лекарствата трябва да се използват само като допълнение към промените в здравословния начин на живот, включително увеличаване на ежедневната активност и диета с калориен дефицит.

През последните няколко години беше постигнат впечатляващ напредък във фармакологичното управление на затлъстяването. Тези постижения включват одобрението на 4 нови лекарства за хронично управление на теглото: фентермин/топирамат, лоркасерин, бупроприон/налтрексон и лираглутид 3,0 mg. Това води до общо 5 налични възможности за медикаментозно лечение за хонично управление на теглото. Тези 5 агента имат отделни механизми на действие, различни профили на неблагоприятни ефекти, както и диапазон на терапевтична ефикасност. Тук се фокусираме върху характеристиките на ефикасността на наличните агенти, посочени за хронично управление на теглото. Следваща статия в това списание обсъжда безопасността и поносимостта, така че ще избягваме тези теми.

Неврохормонална регулация на телесното тегло

Телесното тегло/мастната маса подлежи на хомеостатичен контрол и има нарушена регулация на тази хомеостаза в състояние на затлъстяване (13). В хипоталамуса има 2 тела на неврони, които интегрират информация от периферните сигнали, идващи от мастната клетка, червата и панкреаса, за да регулират апетита и енергийните разходи чрез термогенеза. Различни области от периферията до ядрата на хипоталамуса са обекти на настоящите лекарства за затлъстяване (14) .

Одобрени лекарства за хронично управление на теглото

Орлистат (предлага се по лекарско предписание като Xenical)

Преди 2012 г. единственото лекарство за отслабване на пазара за дългосрочна употреба е орлистат, одобрен от FDA през 1999 г. (15). Орлистат насърчава загубата на тегло чрез инхибиране на стомашно-чревни липази, като по този начин намалява абсорбцията на мазнини от стомашно-чревния тракт. Средно 120 mg орлистат, приемани 3 пъти на ден, ще намалят абсорбцията на мазнини с 30% (16). Орлистат в по-ниска доза от 60 mg 3 пъти дневно, наречен Alli, е одобрен за употреба без рецепта в Съединените щати (17). Няколко проучвания подкрепят ефикасността на орлистат като помощно средство за отслабване и поддържане. В проучването XENDOS, след 4 години, лекуваните с орлистат пациенти (120 mg 3 пъти дневно) са загубили 5,8 kg в сравнение с 3,0 kg в групата на плацебо (P 5% и 10%. След 4 години 52,8% от пациентите с орлистат са загубили 5%, а 26,2% са загубили 10% от първоначалното си телесно тегло. В допълнение към насърчаването на загуба на тегло и поддържането на загубено тегло е доказано, че орлистатът подобрява чувствителността към инсулин и намалява нивата на серумна глюкоза. В проучването XENDOS кумулативната честота на диабета е била 9,0% в групата на плацебо плюс диета и начин на живот и 6,2% при субектите, получаващи орлистат. Този резултат съответства на намаляване на риска с 37,3% (P= .0032) (18) .

Фентермин/Топирамат

Фентермин с контролирано освобождаване с ниско дозиране плюс топирамат (като една капсула) е одобрен от FDA през 2012 г. като дългосрочно лечение за затлъстяване при възрастни с индекс на телесна маса ≥30 kg/m 2 или с ИТМ ≥27 kg/m 2 с най-малко 1 свързана с теглото коморбидност. Фентерминът е адренергичен агонист, който насърчава загубата на тегло чрез активиране на симпатиковата нервна система и освобождаване на ендорфини с последващо намаляване на приема на храна и увеличен разход на енергия в покой. Това се случва чрез модулиране на активността на аноректични или орексигенни пептиди в ядрата на хипоталамуса (14). Topiramate е одобрено от FDA лекарство за епилепсия и профилактика на мигрена, за което е доказано, че намалява телесното тегло, като насърчава отвращението към вкуса и намалява приема на калории. Фентермин/топирамат се предлага в 4 дози: 3,75/23 mg (начална доза), 7,5/46 mg (най-ниска доза за лечение), 11,25/69 mg или 15/92 mg (максимална доза за лечение).

52-седмичното проучване CONQUER рандомизира 2487 пациенти със затлъстяване със среден ИТМ 36,6 kg/m 2 и съпътстващи заболявания, включително хипертония, дислипидемия, диабет или преддиабет, или коремно затлъстяване на плацебо, средна доза за лечение (7,5/46 mg) или максимална доза за лечение (15/92 mg) с резултати, показващи 6,6% и 8,6% плацебо извадени загуби на тегло съответно в рамената с по-ниска доза и максимална доза (19). Публикувано е 2-годишно удължаване на проучването CONQUER (SEQUEL), показващо 2-годишна средна загуба на тегло с плацебо от 8,7% в горната група и 7,5% в групата със средни дози (20) .

Подобрение на систолното и диастоличното кръвно налягане, триглицеридите и по-голямо повишаване на HDL са наблюдавани при субекти, лекувани с фентермин/топирамат в сравнение с плацебо в проучванията CONQUER (19). Подобрения в нивата на глюкозата и инсулина на гладно са наблюдавани в проучването SEQUEL и е отбелязано 54% ​​и 76% намаляване на прогресията към диабет тип 2 във 2-те лечебни групи при пациенти без диабет в началото (20) .

Lorcaserin (предлаган на пазара като Belviq ®)

Lorcaserin, селективен агонист на серотонин 2С рецептор, е одобрен от FDA през 2012 г. като дългосрочно лечение на затлъстяването. Лоркасерин селективно активира централния серотонинов 2С рецептор над 2А и 2В рецепторите. Лоркасерин намалява апетита, като се свързва с 5НТ-2С рецепторите на анорексигенните про-опиомеланокортинови (POMC) неврони в хипоталамуса (22). Неселективните серотонинергични агонисти, фенфлурамин и дексфенфлурамин, също причиняват загуба на тегло, но увеличават риска от свързано със серотонин сърдечно-клапно заболяване, потенциално медиирано чрез 5НТ-2В рецептора (23). Поради своя селективен агонизъм на серотониновия 2С рецептор, лоркасерин не трябва да има сърдечни клапни ефекти и програмата за развитие се фокусира върху изключването на тази възможност, но ще са необходими дългосрочни данни. Lorcaserin е таблетка от 10 mg, предназначена за прием два пъти дневно (22) .

Фаза III двойно-сляпо плацебо контролирано BLOOM проучване включва 3182 възрастни с наднормено тегло или затлъстяване, които са получавали лоркасерин 10 mg два пъти дневно или плацебо в продължение на 52 седмици, заедно с диета и упражнения. На 52-та седмица всички субекти бяха рандомизирани на плацебо или лоркасерин за допълнителна година. На 1 година средната загуба на тегло, извадено с плацебо, е 3,6%, а 47% от пациентите, приемащи лоркасерин, губят> 5% в сравнение с 20,5% в контролната група. Субектите, които са показали загуба на тегло> 5% през 1-ва година и са били на лечение с лоркасерин през 2-ра година, са успели да поддържат загубата на тегло по-добре от тези, които са преминали на плацебо (24) .

Резултатите от проучването BLOOM също показват значителни промени в HbA1c, общия холестерол, кръвното налягане, триглицеридите и сърдечната честота в групата на лоркасерин спрямо плацебо. Проучването BLOOM-DM е проведено при затлъстели пациенти с диабет тип 2. Това проучване показа, че на 52 седмици 37,5% от пациентите, лекувани с лоркасерин 10 mg два пъти дневно, показват загуба на тегло> 5%, което е повече от два пъти процента в групата на плацебо. Налице е намаление на HbA1c с 0,9% при тези на лоркасерин в сравнение с 0,4% намаление в плацебо групата (25) .

Бупропион/Налтрексон (предлагани на пазара като Contrave ®)

В проучването COR-Diabetes 44,5% от пациентите, получаващи бупропион/налтрексон, са загубили ≥5% от телесното си тегло след 56 седмици спрямо 18,9% от пациентите на плацебо (P (30). Пациентите, използващи бупропион/налтрексон, също показват 0.6% намаление на HbA1c спрямо изходното ниво в сравнение с 0.1% намаление на плацебо. Във всички проучвания на COR бяха постигнати вторични сърдечно-съдови крайни точки, включително статистически значими подобрения в обиколката на талията (WC), висцерални мазнини, HDL холестерол и триглицериди (31) .

Лираглутид 3.0) mg (продава се в Saxenda ®)

Liraglutide 3.0 mg е одобрен от FDA на САЩ през декември 2014 г. Той е агонист на GLP ‐ 1 рецептора и има 97% хомология с естествения GLP ‐ 1. Лираглутид се използва за диабет тип 2 в дози до 1,5 mg. Все още не са напълно изяснени механизмите, чрез които агонистите на GLP-1 рецепторите медиират загубата на тегло. При проучвания с животни периферното приложение на лираглутид води до усвояване в специфични мозъчни области, регулиращи апетита, включително хипоталамуса. Проучване, включващо лица със затлъстяване без диабет, показва, че лираглутид 3,0 mg/ден потиска острия прием на храна (-16% намаление), субективния глад (оценява се въз основа на докладваната от субекта ситост, пълнота, глад и потенциална консумация на храна) и забавено изпразване на стомаха. Обратно, енергийните разходи при лица, лекувани с лираглутид 3,0 mg/ден намаляват, дори когато се коригират за загуба на тегло, което вероятно отразява метаболитната адаптация.

Проучванията с фаза III на лираглутид включват популации с наднормено тегло и затлъстяване, включително тези със съпътстващи заболявания, като преддиабетна хипертония и дислипидемия, диабет тип 2 или тежка обструктивна сънна апнея (SCALE сънна апнея). В тези проучвания лираглутид 3,0 mg е свързан с по-голяма загуба на тегло с приблизително -5% в сравнение с плацебо и идентична намеса в начина на живот. Общата средна загуба на тегло от изходното ниво в тези проучвания е в диапазона от -6% до -8% с ​​лираглутид 3,0 mg.

Едно проучване тества ефекта на лираглутид 3,0 mg спрямо плацебо след успешна първоначална загуба на тегло при нискокалорична диета. Лица, които са постигнали ≥5% загуба на тегло през периода на въвеждане от 4 до 12 седмици (77% от записалите се са постигнали този показател), са разпределени на случаен принцип или с лираглутид 3,0 mg, или с плацебо; и двете групи получиха консултации за диета и упражнения. Средната (± стандартно отклонение) процентна загуба на тегло в периода на въвеждане е била -6,0% (± 0,9) и след 56 седмици от терапията след рандомизацията субектите от групата на лираглутид 3.0 са загубили допълнително -6,2% (± 7,3) в сравнение с -0,2% (± 7,0) в плацебо групата (20).

Данните от информацията за предписване на Saxenda® потвърждават подобрения в обиколката на талията, систолично и диастолично кръвно налягане, LDL и HDL холестерол и триглицериди. Трябва да се отбележи, че сърдечната честота се увеличава с 2-3 удара в минута с лираглутид 3.0, въпреки загубата на тегло. Liraglutide 3.0 има независими ефекти върху загубата на тегло върху гликемичния контрол с подобрения в гликемичните мерки.

Обобщение

За първи път пациентите със затлъстяване могат да се възползват от 5 различни одобрени от FDA фармакологични агенти за хронично управление на теглото (Таблица 1). Въпреки че загубата на тегло от всички тези лекарства е била ограничена до 5% до 10% от общата загуба на телесно тегло в клинични изпитвания фаза III, пациентите са в състояние да загубят повече тегло, когато се използва кумулативен подход на диета, упражнения и множество лекарства. Пилотно проучване за добавяне на фентермин към лоркасерин доведе до двойна загуба на тегло, отколкото само лоркасерин (32). По-висок процент от общото телесно тегло се губи при използване на комбинация фентермин/топирамат в сравнение с орлистат, лоркасерин и бупропион/налтрексон, но има повече противопоказания за употребата му и потенциални сърдечно-съдови неблагоприятни ефекти поради адренергичния агонизъм. Lorcaserin и бупропион/налтрексон дават подобна загуба на тегло, но носят различни профили на неблагоприятни ефекти и взаимодействието с други психиатрични лекарства може да попречи на използването на едно върху друго. При избора на лекарство за затлъстяване трябва да се имат предвид няколко фактора, като съпътстващи заболявания, лекарствени взаимодействия и риск от потенциални неблагоприятни ефекти.