Михаела А. Онстад

Всички автори: Университетът на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас.

Розмари Е. Шманд

Всички автори: Университетът на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас.

Карън Х. Лу

Всички автори: Университетът на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас.

Резюме

За разлика от много други видове рак, честотата и смъртността от рак на ендометриума продължават да нарастват. Тази жалка тенденция е в не малка степен резултат от световната епидемия от затлъстяване. Понастоящем повече от половината рак на ендометриума се дължи на затлъстяването, което е признато като независим рисков фактор за това заболяване. В този преглед ние идентифицираме молекулярните механизми, чрез които затлъстяването и мастната тъкан допринасят за патогенезата на рака на ендометриума. По-нататък обсъждаме въздействието на затлъстяването върху клиничното управление на заболяването и изследваме развитието на рационални поведенчески и фармацевтични интервенции, насочени към намаляване на риска от рак на ендометриума, подобряване на резултатите от рака и запазване на плодовитостта при все по-млада популация от пациенти с рак на ендометриума.

ВЪВЕДЕНИЕ

Сред жените затлъстяването е по-силно свързано с развитието на рак на ендометриума, отколкото всеки друг вид рак. 1 Всъщност се смята, че приблизително 57% от раковите заболявания на ендометриума в САЩ се дължат на наднормено тегло и затлъстяване. 2,3 Тази връзка е добре установена и следва връзката доза-отговор, като честотата на рак на ендометриума се увеличава с увеличаване на индекса на телесна маса (ИТМ). В мета-анализ на 26 проучвания на Американския институт за изследване на рака, за всяко увеличение от пет единици ИТМ, е имало 50% увеличение на риска от развитие на рак на ендометриума (относителен риск [RR], 1,50; 95% CI, 1.42 до 1.59). 4 Ендометриоидният рак на ендометриума е хистологичният подтип, свързан предимно със затлъстяването; въпреки това често е установено, че честотата на по-агресивни, неендометриоидни подтипове (като серозни, прозрачни клетки и карциносаркома) нараства с увеличаване на ИТМ. 5

Веднъж диагностициран с рак на ендометриума, затлъстяването предвещава по-лоши резултати. В сравнение с жените с нормален ИТМ, RR на специфичната за заболяването смъртност при затлъстели жени с ИТМ от 30 до 34,9 kg/m 2 е 2,53 и дори по-поразително, при жени със затлъстяване с BMI над 40 kg/m 2, RR е 6.25. 6 Освен това затлъстяването има отрицателно въздействие върху смъртността от всички причини. В ретроспективно проучване на жени с ранен рак на ендометриума, заболелите от затлъстяване жени са имали по-високи нива на смъртност в сравнение с жените с нормален ИТМ и 67% от тези смъртни случаи са резултат от неракови причини, свързани със затлъстяването. 7

Тъй като процентите на затлъстяване сред жените продължават да се увеличават, 8 се очаква да се увеличи честотата на рак на ендометриума. Мултивариантният модел на линейна регресия, който отчита очакваните промени в затлъстяването, честотата на хистеректомия и тютюнопушенето, прогнозира, че до 2030 г. честотата на рака на ендометриума ще достигне 42,13 случая на 100 000 жени. Това представлява зашеметяващо 55% увеличение спрямо заболеваемостта през 2010 г. 9

Въпреки ясните доказателства, свързващи рака на ендометриума и затлъстяването, обществената информираност за тази връзка е ограничена. В проучване сред 1545 здрави жени, 58% от участниците не са били наясно, че затлъстяването увеличава риска от развитие на рак на ендометриума. 10 Жените с диагноза рак на ендометриума или сложна атипична хиперплазия (CAH), предшественик на рака на ендометриума, не се справят много по-добре. Едно проучване, включващо 43 жени с рак на ендометриума или CAH, разкрива, че 46,5% от жените не са знаели, че затлъстяването е рисков фактор за тяхното заболяване. 11 Освен това, онколозите и други доставчици на здравни услуги често не са склонни да съветват пациентите с рак на ендометриума относно затлъстяването. В отделно проучване сред 108 жени с рак на ендометриума, само 29% съобщават, че им е казано от доставчика на здравни грижи за връзката между затлъстяването и развитието на рак на ендометриума. Интересното е, че всички жени, които са били съветвани от затлъстяване от техните онколози, са се опитвали да отслабнат. 12

Въпреки че връзката не е толкова силна, колкото при рака на ендометриума, интересно е да се отбележи, че рискът от развитие на други гинекологични злокачествени заболявания също може да бъде повлиян от затлъстяването. Въпреки че данните са били смесени в предишни проучвания, при скорошен мета-анализ на 25 проучвания на повече от 15 000 жени, за всяко наблюдавано увеличение от пет единици ИТМ, е имало 6% повишен риск от развитие на рак на яйчниците. 13 Проучване за контрол на случая във Франция предполага, че централното затлъстяване (измерено чрез обиколката на талията до ханша) може да бъде по-силен рисков фактор за рак на яйчниците, отколкото затлъстяването, измерено само чрез ИТМ. 14 Тази връзка изисква допълнително проучване.

МЕХАНИСТИЧНИ ПЪТИЩА, СВЪРЗВАЩИ ЗАТЪЛВАНЕ С ЕНДОМЕТРИАЛЕН РАК

Висцералната мастна тъкан е сложен ендокринен орган, съставен от адипоцити и преадипоцити, както и инфилтриращи макрофаги, стромални, нервни и стволови клетки (фиг. 1). Заедно те секретират набор от адипокини, които оказват локализирани и системни ефекти, които увеличават пролиферацията на ендометриума и насърчават туморогенезата. 15-18 Освен това мастната тъкан е източник на мезенхимни стволови клетки, които могат да бъдат наети за подпомагане на растежа и прогресията на тумора. 19,20

ролята

Ефекти на затлъстяването върху пролиферацията на ендометриума и туморогенезата. Затлъстяването допринася за повишения риск от рак на ендометриума в матката в постменопауза чрез различни механизми. Повишеното затлъстяване увеличава ароматазната активност, което води до превръщането на андрогените в естрогени, за да насърчи директно пролиферацията на ендометриума и транскрипцията на пропролиферативни гени. Хроничното възпаление, свързано с висцерално затлъстяване, се медиира от проинфламаторни адипокини и води до хиперинсулинемия, повишаване на инсулиноподобния растежен фактор 1 (IGF1) и хипергликемия, които подхранват пролиферацията на ендометриума. Наблюдава се и едновременно намаляване на противовъзпалителните цитокини. Възпалението и увеличаването на естрогенните метаболити допълнително допринасят за увреждане на ДНК и генетична нестабилност. И накрая, стволовите клетки могат да бъдат наети от мастна тъкан, където те допринасят за поддържаща туморна микросреда. ER, естрогенен рецептор; IGF1R, инсулиноподобен растежен фактор 1 рецептор; IR, инсулинов рецептор; IRS, субстрат на инсулиновия рецептор; mTOR, мишена на рапамицин за бозайници. (Илюстрация, създадена от Suety Kwan).

Непротивопоставен естроген и връзката между затлъстяването и рака на ендометриума

При жените в пременопауза цикличната експресия на естроген от яйчниците стимулира пролиферацията на ендометриума. 21 След менопаузата периферните тъкани, особено мастната тъкан, стават основното място на синтеза на естроген. 22 Адипоцитите, преадипоцитите и мезенхимните стволови клетки в мастната тъкан са преобладаващият източник на ароматаза, ензима, отговорен за превръщането на андрогените в естроген. 23,24 Нивата и активността на ароматазата се увеличават в зависимост от възрастта и затлъстяването 25,26 и следователно допринасят за индуцирана от естроген пролиферация на ендометриума при жената в постменопауза. 23,27,28 Освен това нивата на глобулин, свързващ половите хормони (SHBG) намаляват с увеличаване на затлъстяването, като по този начин увеличават обема на биоактивен естроген, дори при отсъствие на de novo синтез на естроген. 29,30

Веднъж свързан с естрогенния рецептор-α и/или -β, естрогенът директно модулира транскрипцията на различни пропролиферативни гени, включително IGF1R и IGF1. 31-33 G-протеин-свързан естрогенен рецептор 1 (GPER1) медиира лигандозависима негеномна сигнализация, за да стимулира пролиферацията на ендометриума чрез активиране на MAPK и AKT сигналните пътища.

Естрогенът действа не само като митоген, но и като мутаген. Генотоксичните метаболити на естрогена реагират с ДНК, образувайки дедуриращи адукти, като в крайна сметка създават натрупване на двойно верижни разкъсвания на ДНК и допринасят за генетична нестабилност. 34-36 Въпреки че ролята на естрогенните метаболити в патогенезата на рака на гърдата е добре характеризирана, тяхната роля в контекста на рака на ендометриума не е такава. Приблизително една трета от раковите заболявания на ендометриума демонстрират дефекти за възстановяване на несъответствието на ДНК в резултат на соматично метилиране на MLH1 или по-рядко синдром на Lynch. 37-40 Следователно локализираната експозиция на ендометриума на метаболити на естроген е по-вероятно да доведе до генетични мутации, допринасящи за туморогенезата при липса на функционални системи за възстановяване на ДНК.

Хиперактивност на инсулин и инсулиноподобен фактор на растеж 1 сигнализиране в ендометриума

Диабетът тип 2 се характеризира с повишени нива на инсулин и инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF1) и хипергликемия, всяка от които играе роля в патогенезата на рака на ендометриума. 41-44 При нормални жени в пременопауза, индуцирани от естроген циклични промени в експресията на IGF1 и сигнализиране модулират пролиферацията на ендометриума по време на нормалния менструален цикъл. 45,46 Положителната връзка на рак на ендометриума с хиперинсулинемия и диабет тип 2 е добре документирана. 2,17,44,47,48 Повишена експресия на инсулинови и IGF1 рецептори се наблюдава при хиперплазия на ендометриума, което повишава реакцията на тези клетки към инсулин и IGF1 46 и насърчава хиперактивността на MAPK и PI3K/AKT/mTOR сигнализиране, често наблюдавано в ендометриума рак. Пролиферативното сигнализиране се усилва допълнително от загубата на гена за потискане на тумора PTEN, който действа в противовес на пътя PI3K/AKT/mTOR и е ранно събитие в патогенезата на рака на ендометриума. И накрая, хипергликемията, която се появява като последица от инсулиновата нечувствителност, служи за допълнително подхранване на растежа на метаболитно активната тъкан, 49,50 включително ендометриална хиперплазия и рак.

Възпаление и ролята на адипокините

Мастната тъкан е богат източник на секретирани полипептиди, известни като адипокини, които регулират метаболизма и модулират хроничното възпалително състояние, свързано с висцералното затлъстяване. Проинфламаторните адипокини, свързани с наднорменото тегло, като лептин, интерлевкин-6 и тумор некрозис фактор α, потискат нормалната инсулинова сигнализация и допринасят за инсулиновата резистентност, 15,48,51 и също така насърчават пролиферацията на ендометриума, както беше обсъдено по-рано. Адипокините също регулират експресията на SHBG, като по този начин влияят на системните нива на бионаличен естроген. Адипонектинът, мощен противовъзпалителен адипокин, индуцира синтеза на SHBG и намалява бионаличността на естрогена, 29 докато индуцираните от затлъстяването провъзпалителни цитокини, като фактор на туморна некроза α, са свързани с ниски плазмени нива на SHBG и допринасят за повишен риск от рак на ендометриума. 52 Освен това, в контекста на медиирано от адипокин хронично възпаление, клетъчният стрес е свързан с повишена генетична нестабилност и увреждане на ДНК. Митохондриалните реактивни кислородни видове, произведени от възпалителни клетки, могат да доведат до скъсване на веригите на ДНК. При тези условия ендометриалните тъкани с дефекти за възстановяване на несъответствие на ДНК вероятно ще натрупат вредни генетични мутации, водещи до ендометриална хиперплазия и рак.

ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ПРЕВЕНЦИЯ

Като се имат предвид нашите познания за пътищата, свързани с наднорменото тегло, рак на ендометриума, има множество рационални интервенции за профилактика на рак на ендометриума. Те включват потенциални интервенции в начина на живот и хирургични процедури, които намаляват висцералното затлъстяване, както и лекарства, които имат за цел да прекъснат или обърнат хормоналните и метаболитни нарушения, свързани със затлъстяването и инсулиновата резистентност.

Потенциални интервенции в начина на живот

Хирургични процедури

Бариатричната хирургия може да доведе до драматична, устойчива загуба на тегло. Неотдавнашен мета-анализ на шест наблюдателни проучвания показа 60% намаляване на риска от развитие на рак на ендометриума сред онези, които са претърпели бариатрична хирургия в сравнение с контролите на затлъстяването (обобщен RR, 0,40; 95% CI, 0,20 до 0,79). 59 Сред затлъстелите жени с диагноза CAH или ранен стадий на рак на ендометриума, препоръката за бариатричен хирург е добре приета, като приблизително 17% продължават да извършват хирургическа интервенция и 59% впоследствие правят опит за отслабване. 60

Лекарства

Медицинските терапии, базирани на прогестин, противодействат на пролиферативния ефект на естрогена върху ендометриума. Отдавна е известно, че хапчетата за орална контрацепция, съдържащи прогестини, предпазват от рак на ендометриума. Неотдавнашен метаанализ на 36 епидемиологични проучвания показа, че на всеки 5 години жените, използвали орални контрацептивни хапчета, е имало 24% намаляване на риска от развитие на рак на ендометриума (RR, 0,76; 95% CI, 0,73 до 0,78; P 61 използването на вътрематочни устройства (ВМС), включително такива без вградени прогестини, също е установено, че е защитно, с 19% намаляване на риска сред жените, които някога са използвали ВМС, в сравнение с тези, които никога не са използвали такава. беше дори по-голяма, когато спиралата се използва за ≥ 10 години (съотношение на шансовете, 0.61; 95% CI, 0.52 до 0.71).

Метформин е друго потенциално химиопрофилактично лекарство, което в момента се разследва. Той увеличава инсулиновата чувствителност и активира AMPK пътя, като по този начин противодейства на сигналния път PI3K/AKT/mTOR, който насърчава пролиферацията на ендометриума. 63,64 са необходими допълнителни изследвания преди употребата му в първичната химиопрофилактика.

ЗАТЪЛВАНЕ И КЛИНИЧНО УПРАВЛЕНИЕ НА ЕНДОМЕТРИАЛЕН РАК

Ефекти на затлъстяването върху хирургичното лечение

След като бъде диагностициран рак на ендометриума, ефектите от затлъстяването могат да усложнят стратегиите за клинично управление. Първичното лечение на ранен стадий на рак на ендометриума включва тотална хистеректомия с двустранна салпингооофоректомия и често включва оценка на лимфните възли. Пациентите със затлъстяване често са по-трудни за опериране от тези с нормално тегло поради технически аспекти на операцията, които могат да бъдат засегнати от телесния хабитус, като лоша визуализация. Пациентите със затлъстяване също са по-склонни да имат свързани със затлъстяването медицински съпътстващи заболявания, което ги излага на по-висок риск от периоперативни усложнения. В неотдавнашен систематичен преглед на жени, подложени на операция за рак на ендометриума, увеличаването на ИТМ е свързано с по-дълги оперативни времена и повишен риск от следоперативна заболеваемост. Общият брой на хирургичните усложнения е най-висок сред пациентите със затлъстяване, претърпели лапаротомия. 65

Роботизираната хирургия може да предложи предимства пред традиционната лапароскопия при тази популация пациенти. Едно проспективно проучване на жени със затлъстяване, подложени на минимално инвазивна хирургия за рак на ендометриума, показва по-ниски нива на превръщане в лапаротомия, по-кратко оперативно време, увеличено извличане на лимфни възли и по-кратък престой в болница с роботизирана хирургия в сравнение с лапароскопия. 66

Смята се, че приблизително 10% от пациентите с ранен стадий на рак на ендометриума са медицински неработоспособни в резултат на свързани със затлъстяването медицински съпътстващи заболявания, като сърдечно-съдови заболявания и свързано с диабет увреждане на крайните органи. 67 Тези пациенти могат да бъдат лекувани с първична лъчева терапия. Неотдавнашно консенсусно изявление на Американското общество за брахитерапия препоръчва на жените с неоперабилен клиничен стадий I рак на ендометриума да се подлагат на образна диагностика с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР). Жени без видимо засягане на лимфни възли или дълбока миометриална инвазия при ЯМР могат да бъдат лекувани само с брахитерапия. Ако тези фактори са налице или не се извършва ядрено-магнитен резонанс, трябва да се обмисли комбиниран подход с облъчване с външен лъч и брахитерапия. 68

Пациенти в пременопауза с рак на ендометриума

Дори за жени, които вече не желаят плодовитост, има данни, които да подкрепят разглеждането на опазването на яйчниците сред жените в пременопауза с рак на ендометриума. Ретроспективен преглед на базата данни SEER сравнява резултатите между жени в пременопауза с рак на ендометриума в етап I, които са имали консервация на яйчниците, и жени, претърпели двустранна салпингооофоректомия по време на хистеректомия. Няма влияние върху запазването на яйчниците върху специфичната за рак преживяемост или смъртността от всички причини. 70 Въпреки тези доказателства, степента на запазване на яйчниците е относително ниска (7,2%). 71

В заключение епидемията от затлъстяване има драматично въздействие върху честотата на рак на ендометриума в Съединените щати. Онколозите виждат повече млади жени със затлъстяване, засегнати от рак на ендометриума, които желаят да запазят плодородието в бъдеще. Сред по-възрастните пациенти с рак на ендометриума тежестта на затлъстяването се влошава, като много жени имат ИТМ> 40 kg/m 2 и множество съпътстващи заболявания. Съществува критична необходимост от усъвършенстване на възможностите за консервативно, нехирургично управление и за двете групи жени. Нашата институция провежда текущо клинично изпитване, като добавя еверолимус за жени с регенериращ прогестин рак на ендометриума като стратегия за консервативно лечение. Допълнителни стратегии трябва да продължат да бъдат проучвани.

Ролята на загуба на тегло, диета и упражнения за подобряване на специфичните за заболяването и цялостната преживяемост сред оцелелите от рак на ендометриума също трябва да бъде по-добре дефинирана. Необходими са стриктни проучвания за насочване на интервенциите за подобряване на клиничните резултати за тази популация.

В крайна сметка трябва да има по-голяма обществена информираност за връзката между затлъстяването и рака на ендометриума. Усилията за обществено здраве, включващи образование и превенция на затлъстяването, са от решаващо значение за подобряване на резултатите при пациенти с рак на ендометриума през следващите години.

Бележки под линия

Подкрепена отчасти от грант № P50CA098258 от Националния институт по рака, а също и от Националните здравни институти чрез Университета на Тексас, MD Anderson Cancer Center, грант № CA016672.

Разкриването на авторите на потенциални конфликти на интереси се намира в статията онлайн на www.jco.org. Приносът на автора се намира в края на тази статия.

ВНОСКИ НА АВТОРА

Концепция и дизайн: Всички автори

Писане на ръкопис: Всички автори

Окончателно одобрение на ръкописа: Всички автори

Отговаря за всички аспекти на работата: Всички автори