Микробната общност, населяваща човешкото тяло, играе важна роля за здравето и болестите, но с малки изключения, как отделните микробни видове влияят на здравето и болестните състояния остава слабо разбрана. Ново проучване на изследователя от Принстън Мохамед Абу Дония и неговите колеги, публикувано в изданието на списание Science от 13 декември, дава на учените нови инструменти за изследване и разбиране на човешкия микробиом.

разговор

Идентичността и балансът на бактериалните видове върху човешката кожа и лигавичните повърхности влияе на различни болестни състояния, вариращи от храносмилателни заболявания до халитоза, бактериална вагиноза и екзема. Микробиомът също подпомага имунното развитие и борбата с патогените. Човешкият микробиом обаче е невероятно разнообразен; общностите на бактерии, вируси, гъбички и други малки организми се различават в зависимост от тъканта, в която живеят, и между човешките популации и индивидите. Не е ясно какво представлява нормален, здравословен микробиом, още по-малко как може да се върне болен в баланс.

Често срещан подход за решаване на този проблем е култивирането на отделен микроб в лабораторията и изследване как той допринася за здравето или болестните състояния. За съжаление може да е трудно да се идентифицират и изолират много редки видове или да се намерят необходимите условия за подпомагане на растежа им извън естествената им ниша. Да се ​​направи това с всеки вид би било плашеща задача. Алтернативно, учените могат да изследват микробиома in situ, с цел да опишат отделните му компоненти и как те взаимодействат.

Един от начините, по който микробите комуникират - и се бият - помежду си и с човешките клетки е чрез биологично активни малки молекули.

„Нашата дългосрочна цел е да определим химичното пространство на човешкия микробиом“, обясни Доня, асистент в катедрата по молекулярна биология. Неговата група се зае да идентифицира набора от гени, които произвеждат такива химикали (наричани биосинтетичен генен клъстер или BGC) директно в клинични проби. Това би позволило на учените да изслушат протичащия химически разговор и да открият кой говори и кога.

Водени от съавторите на авторите Юки Сугимото, постдокторант и аспирант Франсин Камачо, изследователите разработиха компютърни алгоритми, които могат да откриват BGC, като анализират и интерпретират метагеномни данни за секвениране. Данните за метагеномно секвениране са съставени от генетични последователности, получени от тъканите или екскреции на стотици човешки субекти. Някои метагеномни набори от данни са взети от клинични проби, взети от различни популации, включително лица в различни здравословни или болестни състояния, или хора от различни географски места. Необходим е интензивен анализ, за ​​да се разбере богатата, но често фрагментарна информация, съдържаща се в тези масиви от данни.

Подходът, използван от Donia и колегите му, започва чрез идентифициране на гени, които са от съществено значение за синтеза на определена молекула или химикал от интерес, след това се използват изчислителни алгоритми за сортиране чрез метагеномни данни за подобни (хомоложни) генетични последователности и се групират тези фрагменти от последователността. След това те оцениха разпространението на всяка група в човешката популация и използваха групираните последователности, за да сглобят BGC в пълен размер. Важно е, че този подход позволява идентифициране на нови BGC, дори ако те са изключително редки.

За да потвърдят този подход, изследователите проучиха дали могат да открият BGC, участващи в синтеза на поликетиди от тип II. Този клас химикали, който включва противораковото лекарство доксорубицин и няколко антибиотични лекарства, е бил открит преди това в почвените бактерии, но никога досега не е бил открит в бактериите на човешкия микробиом.

"За наша изненада открихме 13 такива генни клъстери, които са широко разпространени в чревния, устния и кожния микробиом на хората по целия път от САЩ до Фиджи", каза Доня. За да проверят дали тези новоидентифицирани BGC всъщност правят поликетиди тип II, изследователите избраха два от BGC и вмъкнаха гените си в бактерии, които могат лесно да се отглеждат в лабораторията, след което използваха масова спектрометрия за откриване на нови химични продукти. След това тези съединения бяха пречистени и тествани за антибиотична или противоракова активност.

"Две от петте нови молекули, които открихме, са мощни антибиотици, толкова мощни, колкото и техните клинично използвани роднини срещу съседни микроби в оралния микробиом - разкриващи потенциален механизъм за конкуренция в ниша и защита срещу нарушители и патогени", каза Доня. Идентифицирането на нови антибиотици е важно, тъй като патогените развиват резистентност към антибиотици, които се използват в момента. Ще бъде необходима повече работа за откриване на биологичната активност на останалите три молекули и ролята на всичките пет в човешкото здраве или болест. Такива проучвания могат да разкрият нови пътища за взаимодействие между микробите или между микробиома и неговия човешки гостоприемник.

С тази технология вече е възможно да добиваме собствени микробиоми за откриване на лекарства или нови биологични взаимодействия. Какви други съкровища може да разкрие този тип анализ? Както забелязва Дония, „Това беше само един клинично важен клас молекули, по който се насочихме - има още десетки за вършене и дори не можем да започнем да предсказваме какво ще открием!“

Тази работа беше подкрепена с наградата за нов иноватор на директора на Националния институт по здравеопазване (1DP2AI124441), Програмата на Pew Biomedical Scholars Fund и Хелън Шипли Хънт Фонд, който подкрепи Награден фокусиран изследователски екип за прецизни антибиотици от Училището за инженерни и приложни науки в Принстън университет.