Juen Guo

1 Лаборатория за биологично моделиране, Национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания, Bethesda, MD

Даниел С Брагер

2 Училище по математически и статистически науки, Университет на Аризона, Темпе, Аризона

Кевин Д. Хол

1 Лаборатория за биологично моделиране, Национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания, Bethesda, MD

Свързани данни

РЕЗЮМЕ

Заден план

Разработени са математически модели за прогнозиране на телесно тегло (BW) и промени в състава в отговор на интервенции в начина на живот, но тези модели не са адекватно валидирани в дългосрочен план.

Обективен

Сравнихме математически модели на динамиката на човешкото тяло, лежащи в основата на 2 популярни уеб-базирани инструмента за прогнозиране на загуба на тегло, Националния институт по здравно планиране на телесното тегло (NIH BWP) и Биомедицинския изследователски център в Пенингтън, Център за отслабване (PBRC WLP), с данни от Двугодишно проучване за цялостна оценка на дългосрочните ефекти от намаляването на приема на енергия (CALERIE).

Дизайн

Математическите модели бяха инициализирани, използвайки изходни данни от CALERIE, а промените в телесното тегло (ΔBW), мастната маса (ΔFM) и енергийните разходи (ΔEE) бяха симулирани в отговор на промените във времето в енергийния прием (intakeEI), обективно измервани с приема -баланс метод. Никакви параметри на модела не бяха коригирани от предварително публикуваните им стойности.

Резултати

Моделът на PBRC WLP симулира преувеличено ранно намаляване на ЕЕ в отговор на ограничението на калориите, което води до значително подценяване на наблюдаваните средни (95% CI) загуби от BW с 3,8 (3,5, 4,2) kg. Симулациите на NIH WLP бяха много по-близо до данните, като общото средно ΔBW отклонение беше от –0,47 (–0,92, –0,015) kg. Линеаризиран анализ на модела разкри, че основната причина за пристрастието на модела на PBRC WLP е стойността на параметър, определяща как разходите за спонтанна физическа активност намаляват с калорични ограничения. И двата модела показват значителна вариабилност в способността си да симулират отделни резултати в отговор на ограничаването на калориите. Симулациите в Монте Карло демонстрираха, че несигурностите на измерването ΔEI допринасят основно за индивидуалната променливост в симулациите на NIH BWP модел.

Заключения

NIH BWP превъзхожда PBRC WLP и точно симулира динамиката на средната загуба на тегло и енергийния баланс в отговор на дългосрочно ограничаване на калориите. Съществената вариабилност в прогнозите на NIH BWP на индивидуално ниво предполага предпазливо тълкуване на симулациите на индивидуално ниво. Това изпитване е регистрирано на клиничен триал.гов като> NCT00427193.

ВЪВЕДЕНИЕ

Колко промени в теглото се очаква за дадена интервенция, свързана с диета или физическа активност? Този въпрос е изследван от десетилетия. През 50-те години популярното правило за загуба на тегло от 3500 kcal/lb произхожда от количественото определяне на средната енергийна плътност на загубеното тегло (1, 2). Докато прогнозите за загуба на тегло бяха лесно изчислени с помощта на това правило, прогнозите драстично преувеличаваха очакваните загуби на тегло, тъй като простото изчисление не успя да отчете динамичните промени в енергийните разходи (EE) (3–7) и факта, че енергийната плътност на загубеното тегло зависи от фактори като телесната мастна тъкан (8–10).

Точните прогнози за загуба на тегло изискват математически модели на динамиката на човешкото тегло, които отчитат адаптациите на ЕЕ и енергийното разделяне и няколко такива модела са разработени от 70-те години на миналия век (11). Въпреки това, математическите модели на промяна на теглото на човека не се използват редовно в клиничната практика или в общностите за изследване на храненето или затлъстяването, вероятно защото моделите са трудни за използване. През последните години използването на математически модели за динамика на човешкото телесно тегло (BW) беше значително улеснено от прилагането на модели като уеб-базирани инструменти като NIH Planner Body Weight (NIH BWP; https: //www.niddk. nih.gov/health-information/weight-management/body-weight-planner) и Биомедицинския изследователски център в Пенингтън (PBRC WLP; http://www.pbrc.edu/research-and-faversity/calculators/weight -загубване-предиктор /). Тези инструменти се използват от милиони хора, откакто през 2011 г. бяха публикувани математическите модели, определящи тези симулатори (5, 12).

Въпреки че моделите NIH BWP и PBRC WLP са валидирани и изглежда предоставят подобни прогнози в краткосрочен план, NIH BWP прогнозира по-големи дългосрочни промени в теглото от PBRC WLP за същата намеса (6, 13). Тестването на относителната дългосрочна точност на NIH BWP и PBRC WLP се усложнява от липсата на проучвания при хора, които включват точни измервания на енергийния прием (EI) за продължителни периоди от време. Наскоро бяха публикувани резултатите от двугодишно проучване за ограничаване на калориите при хора, наречено Цялостна оценка на дългосрочните ефекти от намаляването на приема на енергия (CALERIE) (14), където EI беше обективно измерван по метода на баланса на приема (15). Тук използвахме данните от проучването CALERIE, за да тестваме валидността на моделите NIH BWP и PBRC WLP за симулиране на дългосрочна динамика на BW, телесни мазнини и енергиен баланс в отговор на калоричните ограничения, използвайки измерените вариращи във времето курсове на EI като често срещани входове на модела.

МЕТОДИ

Публикуваните модели NIH BWP (5) и PBRC WLP (12) бяха инициализирани, използвайки базовите стойности за възраст (A), пол, височина (H), BW и обща EE, измерена в CALERIE. И двата модела са използвали еднакви вариращи във времето измерени промени на EI от изходното ниво (ΔEI), за да симулират времеви курсове за BW, мастна маса (FM) и EE, за да бъдат сравнени с данните CALERIE. Внедрихме публикуваната версия на модела PBRC WLP (12), който не отчита ефекта на стареенето върху скоростта на метаболизма в покой и телесния състав, тъй като тези ефекти имат незначително въздействие през 2-годишната продължителност на интервенцията CALERIE.

Сравнихме модела, прогнозирани промени (Δ) в BW, FM и EE с данни на CALERIE както на индивидуално ниво, така и на ниво група за мъже и жени. Използвани са само субектите на CALERIE с пълни данни за EI, BW, FM и EE. Въпреки постоянното предписано ограничение от 25% калории, интервенцията не постига постоянна средна промяна в EI (14) и симулациите на ниво група използват експоненциални функции, за да се поберат в измерените средни ΔEI времеви курсове за мъже и жени от CALERIE (плътни черни криви в Фигура 1 A). Тествахме чувствителността на симулациите на средния за групата модел към несигурностите в измерената средна стойност ΔEI чрез симулиране на отговора на ΔEI експоненциални времеви курсове в горния и долния край на измерените 95% CI (прекъснати сиви криви на Фигура 1 A). На индивидуално ниво, измерената ΔEI за всеки субект беше симулирана като стъпка се променя през всеки 6-месечен период на измерване. Налице е значителна вариабилност между субектите по отношение на спазването на диетата (14).

човешкото

Средни данни от жени (n = 78, лява колона) и мъже (n = 35, дясна колона) участници в проучването CALERIE, които са имали пълни данни (•) за (A) енергиен прием, (B) телесно тегло, (C) мастна маса и (D) разход на енергия се променя след 2 години ограничаване на калориите. Симулациите на NIH BWP (плътни черни криви) и PBRC WLP модел (пунктирани черни криви) са изобразени в отговор на вариращи във времето измервания на средния енергиен прием, описани от най-подходящия експоненциален времеви ход и неговите 95% CI (плътни черни криви и пунктирани сиви криви в панел А, съответно). Симулираните диапазони на телесното тегло, мастната маса и енергийните разходи за модела NIH BWP са ограничени от плътните сиви криви, а съответните диапазони на симулиран PBRC модел са ограничени от сивите пунктирани криви. Лентите за грешки са ± 95% CI. CALERIE, цялостна оценка на дългосрочните ефекти от намаляването на приема на енергия; NIH BWP, Национални институти по здравно планиране на телесно тегло; PBRC WLP, Pennington Biomedical Research Center Predictor за загуба на тегло; Δ, промяна спрямо изходното ниво.

Целевите измервания на EI в CALERIE бяха извършени по метода на баланса на приема (15), изискващ множество оценки на EE, използвайки метода на двойно белязана вода (DLW), заедно с оценки на промените в запасите от енергия на тялото, получени чрез повторна рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия (DXA) измервания. Докато методът на приемния баланс е златният стандарт за обективно измерване на свободно живеещ EI, проучването CALERIE предоставя само една оценка на EI за всеки 6-месечен период. Освен това измерванията на ЕЕ бяха ограничени до 2 седмици в началото и в края на този период и може да не отразяват истински средната ЕЕ, особено в ранните етапи на ограничаване на калориите (15). Систематичното пристрастие на метода на баланса на приема може да е резултат от неточни предположения за метода DLW (16), както и систематични грешки, произтичащи от DXA, който е метод за композиция на тялото с 2 отделения, който прави предположения за състоянието на хидратация, които могат да бъдат нарушени с загуба на тегло (17). Предположихме, че такива систематични пристрастия са незначителни в проучването CALERIE.

Вариациите в средния експоненциален ΔEI времеви ход в рамките на измерените 95% CI (пунктирани сиви криви на Фигура 1 A) доведоха до набор от симулирани ΔBW, ΔFM и ΔEE траектории за NIH BWP и PBRC модели, ограничени от твърдото и пунктирано сиво криви на фигура 1 Б, С и D, съответно. Докато обхватът на симулация на NIH BWP припокрива измерените 95% CI за средните стойности на всички променливи във всички времеви точки както за жените, така и за мъжете, обхватът на симулация на модела на PBRC WLP е извън измерените 95% CI за всички, освен средната ΔEE по време на втората година.

Фигура 2 показва резултатите от симулацията за отделни CALERIE субекти, използващи NIH BWP и PBRC WLP модели. Симулациите на модела на NIH BWP осигуряват много по-тясно съгласие с данните от модела на PBRC WLP, чиито резултати се различават значително от данните за всички променливи във всички времеви точки, с изключение на ΔEE на 18 и 24 месеца за жените и 12, 18 и 24 месеца за мъже. За разлика от това, индивидуалните симулации на NIH BWP се различават значително от данните само при жени на 6 месеца за ΔBW, ΔFM и ΔEE и в 12- и 18-месечните часови точки за ΔFM.

Отделни женски (n = 78, лява колона) и мъжки (n = 35, дясна колона) субекти в проучването CALERIE са симулирани, използвайки NIH BWP модел (отворени ленти) и PBRC WLP модел (сиви ленти) и сравнени с данните ( черни ленти) за (A) ΔBW, (B) ΔFM и (C) ΔEE за даден ΔEI, измерен по метода на входящия баланс. Различните букви показват значителни разлики между моделите и данните във всеки момент от времето, определени от сдвоени, двустранни t тестове. Лентите за грешки са ± 95% CI. ΔBW, промяна в телесното тегло; CALERIE, цялостна оценка на дългосрочните ефекти от намаляването на приема на енергия; ΔEE, промяна в енергийните разходи; ΔFM, промяна в масата на мазнините; NIH BWP, Национални институти по здравно планиране на телесно тегло; PBRC WLP, Pennington Biomedical Research Center Predictor за загуба на тегло.

Анализът на линейния модел разкри, че най-голямото разминаване между моделите NIH BWP и PBRC WLP се дължи на разликите в параметъра ε. Стойността на ε в модела на PBRC WLP чувствително зависи от това как разходите за SPA се променят с енергийни ограничения. Моделът на PBRC BWP приема, че две трети от общата промяна на ЕЕ е резултат от намалена SPA. Ако обаче стойността на този SPA параметър е намалена с 25%, така че половината от общата промяна на EE е резултат от намалена SPA, тогава моделът на PBRC WLP по-скоро прилича на BWP на NIH, така че ревизираните стойности за ε при жените и мъжете са съответно 23 и 26 kcal · kg –1 · d –1.

ДИСКУСИЯ

Моделите PBRC WLP и NIH BWP са разработени, като се използват данни от контролирани проучвания за хранене при хора, обикновено провеждани за относително кратки периоди от няколко седмици или месеци. Тук ние оценихме тези модели в сравнение с дългосрочните данни от проучването за ограничаване на калориите при хора CALERIE с обективни измервания на вариращи във времето ΔEI като входни данни за модел. Тъй като данните CALERIE бяха публикувани няколко години след пълното разработване и параметризиране на NIH BWP и PBRC WLP, сравнението на симулираните от модела промени в теглото с данните CALERIE представлява истински тест за дългосрочна валидност на модела. Демонстрирахме, че NIH BWP се представя значително по-добре от PBRC WLP, за да симулира точно средните промени в BW, FM и EE в отговор на ограничаването на калориите в продължение на 2 години.

По-голямата дългосрочна точност на NIH BWP модела вероятно е резултат от неговия произход като инструмент за точно симулиране на периоди на дългосрочно поддържане на загубено тегло, използвайки данни от проучвания, при които участниците са поддържали стабилна стабилна промяна в теглото (23). За разлика от това, моделът на PBRC WLP не е разработен, използвайки данни от проучвания с дългосрочни измервания или промени в теглото в стационарно състояние. Независимо от това, моделът на PBRC WLP е използван няколко пъти за извършване на дългосрочни изчисления на енергийния баланс (24–27). Пристрастията, разкрити в настоящия доклад, налагат внимателно преразглеждане на всякакви заключения, основани на такива дългосрочни изчисления на модела на PBRC WLP.

Нашият анализ на линеаризираните модели разкри, че ключов фактор, лежащ в основата на контрастните резултати между NIH BWP и PBRC WLP модели, включва техните различни предположения за това как ограничаването на калориите влияе върху физическата активност. Моделът на NIH BWP (5) не прави априорни предположения за промени в физическата активност. Въпреки това, тъй като се приема, че разходите за физическа активност носят тежест, общите разходи за физическа активност в модела BWP на NIH намаляват пропорционално на загубеното тегло, дори ако количеството физическа активност е непроменено. За разлика от това, PBRC WLP приема, че разходите за SPA намаляват незабавно и значително след ограничаване на калориите, включително периоди на последваща стабилност на теглото след активна загуба на тегло (12). Доказателствата в подкрепа на това предположение обаче са разнопосочни и неотдавнашен преглед предполага, че ограничаването на EI обикновено не води до значително намаляване на общата физическа активност (28).

Интересното е, че установихме, че моделът PBRC може да бъде приведен в по-тясно съответствие с модела NIH BWP, като просто се намали параметърът на модела SPA с 25%, така че около половината от общата промяна на ЕЕ по време на недохранване се дължи на намаляване на ЕЕ на физическата активност. Тази стойност също представлява средния ефект на ЕЕ на физическа активност, наблюдаван в 3 проучвания за недохранване, въпреки че резултатите са силно променливи (29–31). Препоръчваме моделът на PBRC WLP да бъде актуализиран съответно.

Докато общото средно пристрастие на симулациите на NIH BWP е много по-ниско от това на PBRC WLP, моделът леко подценява загубата на FM и надценява загубата на BW, особено в ранните моменти при жените. По-голямата загуба на BW вероятно се дължи на по-големи симулирани загуби на вода в тялото много рано в симулациите, изобразени на Фигура 1 B, произтичащи от предполагаемо намаляване на хранителния натрий и въглехидрати. Лекото подценяване на загубата на FM от NIH BWP може да се дължи на системно подценяване на степента на ранно ограничаване на калориите, измерено по метода на баланса на приема. Предишно проучване отбелязва бърз спад на EE при индукция на ограничаване на калориите и неспособност за директно измерване на такъв ранен спад на EE вероятно е довело до надценяване на EI, използвайки метода на баланса на приема през първите 6 месеца от проучването CALERIE (15) . С други думи, действителният EI вероятно е малко по-нисък от прогнозния EI, който е използван като вход за модел и следователно малко по-малка загуба на FM е симулирана от NIH BWP модела, отколкото се наблюдава.

Ние вярваме, че NIH BWP моделът може да се използва с разумна увереност за точно прогнозиране на дългосрочни промени в средната BW, телесните мазнини и динамиката на енергийния баланс за групи хора в отговор на дадените промени в EI. Например, моделът BWP на NIH е използван на ниво население за оценка на интервенциите при затлъстяване (32, 33) и изследване на връзката между промените в доставките на храна в дадена страна, разпространението на затлъстяването и прогресивното увеличение на хранителните отпадъци и неговото въздействие върху естественото ресурси и околна среда (34, 35). Моделът NIH BWP също е използван за оценка на средното компенсаторно увеличение на EI в отговор на лечението на диабет с транспортни инхибитори на натрий-глюкоза тип 2 (36) и по този начин предоставя първото количествено определяне на контрола на обратната връзка на човешкия EI на ниво група (37).

Въпреки разумната точност на NIH BWP модела на групово ниво, предишни публикации, използващи NIH BWP модел, подчертават очакваната неточност на прогнозите на модела за отделни пациенти, като същевременно признават, че такива симулации на индивидуално ниво могат да имат клинична полза (5, 38). За разлика от него, създателите на модела на PBRC WLP твърдят, че „предоставя точни оценки както за данни на ниво група, така и за индивидуално ниво, демонстрирайки способността да се използва моделът за точно предсказване на загуба на тегло на отделните пациенти и обективно измерване на спазването на предписанията за калории " (12). Нашите резултати показват друго. По-скоро симулациите на модели на индивидуално ниво са фундаментално ограничени от несигурността при измерването на свободно живеещите EE и EI, дори когато се използват най-добрите методи.

Както по-рано демонстрирахме (22), несигурността на ΔEI, измерена с помощта на метода на баланса на приема на индивидуално ниво в проучването CALERIE, обхваща стотици kcal/d. Симулациите на Монте Карло, използващи NIH BWP, демонстрират, че вариациите в ΔEI в рамките на несигурността на измерването на индивидуално ниво водят до значителни вариации в индивидуалните ΔBW, ΔFM и ΔEE времеви курсове, които обясняват голяма част от наблюдаваната променливост между симулациите на данни и модели. Останалата вариабилност вероятно се дължи на индивидуални физиологични и поведенчески различия, които не са уловени от модела на NIH BWP, като променливи степени на метаболитна адаптация или промени във физическата активност.

В заключение, данните от проучването CALERIE бяха използвани, за да се демонстрира, че моделът на PBRC WLP значително подценява загубата на BW и FM предимно поради преувеличено намаляване на EE чрез намалена SPA с ограничение на калориите. За разлика от това, данните от CALERIE осигуряват дългосрочно валидиране на модела на NIH BWP на ниво група, но точността на прогнозите на модела на индивидуално ниво е фундаментално ограничена от несигурността на измерването на EI и предполага предпазлива интерпретация на симулациите на отделни модели на пациента.