Успешно добавихте към сигналите си. Ще получите имейл, когато бъде публикувано ново съдържание.

генетични

Успешно добавихте към сигналите си. Ще получите имейл, когато бъде публикувано ново съдържание.

Не успяхме да обработим вашата заявка. Моля, опитайте отново по-късно. Ако продължите да имате този проблем, моля, свържете се с [email protected].

Тежкото затлъстяване, започващо в началото на живота, е отличителен белег на редки генетични нарушения на затлъстяването. Генетичната диагноза може да облекчи чувството за вина или вина и да намали социалната стигма за младежите с тези разстройства и техните семейства.

Затлъстяването е сложно и многофакторно заболяване, включващо взаимодействия между поведенчески, екологични, генетични и метаболитни фактори, които допринасят за повишен риск от съпътстващи заболявания и смъртност. Тежкото затлъстяване, определено като ИТМ при или над 120% от специфичния за пола 95-и процентил при деца и юноши или ИТМ най-малко 40 kg/m 2 при възрастни, засяга около 6% и 8% от младежите и възрастните в Съединените щати, съответно.

Генетични пътища

Тежкото затлъстяване, започващо на възраст от 2 до 5 години, се среща при около 2% от младежите в САЩ и може да сигнализира за рядко генетично разстройство, включително такова, свързано с варианти на енергорегулиращия път на меланокортин-4 рецептора (MC4R), компонент на централния меланокортин пътека. Силен ненаситен глад или хиперфагия също често се проявява при лица с генетични нарушения на затлъстяването. В случаите на генетични нарушения, свързани с MC4R пътя, тежкото затлъстяване често е придружено от допълнителни клинични характеристики, които предполагат възможност за диагностика.

Синдромът на Bardet-Biedl (BBS) и синдромът на Alström се характеризират с мултисистемна дисфункция, включително затлъстяване с ранно начало, което може да произтича от дисфункция на MC4R пътя. Очакваното глобално разпространение на BBS варира от 1 на 3 700 до 1 на 160 000 индивида, като по-високото разпространение се наблюдава при изолирани популации. Изчисленото глобално разпространение на синдрома на Alström варира от по-малко от 1 на 100 000 до 1 до 9 на 1 милион индивида.

Диференцирането на редки генетични нарушения на затлъстяването, включително BBS и синдрома на Alström, от негенетично затлъстяване е от решаващо значение за разбирането на патогенезата на затлъстяването и напредъка на целенасочените терапии за лица с редки генетични нарушения на затлъстяването. Свързаната със затлъстяването първична дисфункция на ресничките може да бъде включена както в BBS, така и в синдрома на Alström. Варианти в поне 25 гена са свързани с BBS, а синдромът на Alström е свързан с варианти на ALMS1. Както BBS-асоциираните протеини, така и ALMS1 са от съществено значение за развитието и функционирането на първичните реснички. Развитието на рано настъпило тежко затлъстяване при тези разстройства може да е резултат от нарушена сигнализация на MCR4 поради загуба на функцията на ресничките.

Клинични характеристики

Хората с ранно начало на тежко затлъстяване и хиперфагия трябва да се считат за кандидати за генетично изследване. Генетичното тестване е полезно и за лица, които показват характеристики на синдромно затлъстяване, като се има предвид, че мултисистемната дисфункция и припокриващите се симптоми са често срещани (Фигура).

При наличие на определени характеристики трябва да се подозира клинична диагноза както на BBS, така и на синдрома на Alström. И при двата синдрома могат да се използват често наблюдавани клинични характеристики за идентифициране и диференциране на засегнатите лица от тези с негенетично затлъстяване. Подобно на други редки генетични нарушения на затлъстяването, хората с BBS или синдром на Alström често изпитват хиперфагия, симптом, който може да бъде притеснителен за засегнатите лица и техните болногледачи. Освен това, бъбречна дисфункция и хипогонадизъм могат да присъстват при лица със синдрома. Зрителното увреждане, което понякога води до слепота, се появява и при двете заболявания поради дегенерация на ретината.

В допълнение към сензорна и органна дисфункция, хората с BBS често се срещат с постаксиална полидактилия, основна диагностична характеристика на разстройството. Когнитивно увреждане и обучителни затруднения също се наблюдават при много хора. Допълнителни характерни черти на BBS са полидипсия, полиурия (нефрогенен безвкусен диабет), диабет, брахидактилия и синдактилия, лоша координация, аносмия, зъбни аномалии и вродени сърдечни заболявания.

Подобно на BBS, клиничните характеристики на синдрома на Alström засягат множество системи и органи. В допълнение към зрителни увреждания, тези индивиди често изпитват двустранна сензоневрална загуба на слуха през първото десетилетие от живота, прогресирайки до тежко или умерено тежко увреждане през второто десетилетие от живота. Инсулиновата резистентност в ранна детска възраст и развитието на диабет тип 2 по-късно в живота също са често срещани при синдрома на Alström. Кардиомиопатия, хипотиреоидизъм, хипертриглицеридемия и чернодробно заболяване също често присъстват в разстройството.

Целева терапия в развитие

Понастоящем няма насочени лечения за BBS или синдром на Alström и наличните терапии за управление на затлъстяването при тези хора са ограничени. Промените в начина на живот, включително диета, упражнения и поведенчески терапии, както и бариатрична хирургия, могат да се използват за управление на затлъстяването при тези индивиди, но може да не осигурят дългосрочно управление и да не управляват други симптоми като хиперфагия, оставяйки значителна нужда от целенасочена терапии.

Редките генетични нарушения на затлъстяването, които са резултат от дисфункция на MC4R пътеката, имат потенциал да се управляват с целенасочени терапии. В клинични проучвания лечението със сетмеланотид (Rhythm Pharmaceutical) - агонист на MC4R - е довело до загуба на тегло и управление на глада при тези разстройства, включително BBS или синдром на Alström. При проучване във фаза 2 на сетмеланотид се наблюдава загуба на тегло от поне 5% от изходното ниво при всичките шест участници с BBS, завършили 12-месечно лечение, като четирима участници постигат загуба на тегло над 10%. И трите индивида със синдром на Alström, завършили 12 месеца лечение със сетмеланотид, са постигнали загуба на тегло от поне 5%, като един участник е загубил повече от 10% от първоначалното си телесно тегло. Освен това гладът беше намален за всички шест участници с BBS и за двама от трима участници със синдром на Alström, които завършиха проучването.

Нежеланите събития, наблюдавани при лечение със сетмеланотид, са управляеми и включват реакции на мястото на инжектиране и повишена пигментация на кожата. Понастоящем продължава проучване на фаза 3 на сетмеланотид при лица със синдром на BBS или Alström (NCT03746522). Тази нова терапия предлага важен потенциален пробив за управление на затлъстяването, свързано с BBS, синдром на Alström и други редки генетични заболявания на затлъстяването.

Докато стават достъпни нови целеви терапии, от изключително значение е доставчиците на здравни услуги да са наясно с клиничните характеристики и характеристики на BBS и синдрома на Alström, за да идентифицират и диагностицират лица, които биха могли да се възползват от целевите терапии. Освен това генетичните тестове могат да завършат диагностичното пътешествие и да предоставят окончателна диагноза. Хората с мултисистемна дисфункция и анамнеза за тежко затлъстяване са идеални кандидати за генетично изследване и имат потенциал да спечелят значителна клинична полза от насочените нови фармакотерапии.