Пътен път за затлъстяване

Затлъстяването означава човек с много наднормено тегло, поне 20% по-високо, отколкото би трябвало да бъде. Това е често срещан проблем в САЩ и по света. Според данните на Националното проучване за здравни и хранителни изследвания (NHANES) се изчислява, че засяга около 30% възрастни и около 20% деца на възраст от 10 до 11 години. За децата степента на затлъстяване е нараснала още по-бързо. Затлъстяването е втората причина за смърт в света и е достигнало епидемични размери през последните години.

Общ преглед на затлъстяването

Затлъстяването и наднорменото тегло включват необичайно и прекомерно натрупване на мазнини, което се отразява негативно на здравословното състояние. Според Световната здравна организация (СЗО), ако индексът на телесна маса (ИТМ) е равен или по-голям от 25 kg/m 2, той се счита за наднормено тегло, докато BMI над 30 kg/m 2 определя затлъстяването (Фигура 1). Това произтича от положителното несъответствие между енергийния прием и енергийните разходи. Западните общества са „обесигенна“ среда, в която хората са станали заседнали, докато порциите храна са нараснали „свръхразмерни“, а силно преработените удобни храни и безалкохолни напитки осигуряват изобилие от калории през целия ден.

затлъстяване

Фигура 1. Дефиницията на затлъстяването.

Всъщност затлъстяването е следствие от сложни взаимодействия между генетични, екологични, социално-икономически и диетични фактори. Бързината, с която затлъстяването се увеличава в западните или социално-икономически развити страни, не е напълно обяснена от традиционните теории за увеличаване на теглото. Факторите на начина на живот, особено в ранния живот, като излагане на антибиотици и други модификатори на околната среда в ранния живот, които могат да бъдат свързани с епигенетични промени, са подложени на проверка като рискови фактори за затлъстяване по-късно в живота. Характеристиките на затлъстяването включват нискостепенно възпаление, променена микробиота и повишен тонус на ендоканабиноидната система (Фигура 2).

Фигура 2. Характеристики на затлъстяването. (Moran, C.P .; et al. 2014)

Процесът на пътеките за затлъстяване

Хората със затлъстяване отделят по-малко адипонектин от слабите индивиди. Намаленото производство на адипонектин, в комбинация с неспособността на мастната тъкан да съхранява излишните свободни мастни киселини (FFA), може да се счита, че отразява дисфункцията на мастната тъкан. При нормални условия адипонектинът повишава директно инсулиновата чувствителност, като стимулира фосфорилирането на тирозин на инсулиновия рецептор. Адипонектин, свързващ се с адипо-рецептор R1/R2, може да активира 5'-AMP-активирана протеин киназа (AMPK), което води до повишено окисление на мастните киселини и намален приток на FFA в черния дроб. Независимо от активирането на AMPK, адипонектинът намалява производството на реактивни кислородни форми (ROS), което може да доведе до намалено активиране на митоген-активирана протеин-киназа (MAPK) и по този начин инхибиране на клетъчната пролиферация.

Сигнален път на FFA

FFA са увеличени при затлъстяване и са замесени като непосредствени причини за инсулинова резистентност и индукция на възпалително сигнализиране в мастната, черния дроб, мускулите и панкреаса. Клетките на вродената имунна система произвеждат цитокини и други фактори, които влияят върху инсулиновата сигнализация и водят до развитието на инсулинова резистентност, което често се наблюдава при затлъстяване. Затлъстяването индуцира липолиза и освобождаване на провъзпалителни FFAs и фактори, като фактор на туморна некроза алфа (TNF-α). TNF-α инициира сигнализиране чрез рецептор 1 на туморен некротичен фактор (TNFR1) с последващо регулиране на генната експресия, набиране на свързан TNFR1 домен на смъртта (TRADD), свързан с TNF рецептор фактор-2 (TRAF2) и взаимодействащ с рецептора протеин (RIP) ). След това те индуцират TGFβ-активирана киназа 1 (TAK1) и TAK1-TAB комплекс, който активира NF-κB основен модулатор (NEMO), IKKα и IKKβ, инхибирайки субстрата на инсулиновия рецептор (IRS). Активирането на IkB киназата води до фосфорилиране на IκB и освобождаване на NF-κB, който след това се транслоцира в ядрото и се свързва с промоторите на провъзпалителни гени и инициира транскрипция.

Сигнализиращ път за инсулин

Свързването на инсулина с инсулиновия рецептор (IR) води до активиране на рецепторната тирозин киназа и рецепторното фосфорилиране, което позволява свързването на докинг протеини, като субстрати на инсулиновия рецептор (IRS). След това стимулира клетъчната пролиферация чрез няколко сигнални мрежи надолу по веригата, включително системата на фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K) -AKT, мишена на рапамицин (mTOR) при бозайници и системите MAPK.

Сигнален път на SFA

Наситените мастни киселини (SFA) са основният тип мазнини, включително лауринова, миристинова, палмитинова и стеаринова киселини. Те могат да се свържат с Fetuin-A, ендогенен лиганд на тол-подобен рецептор 2 (TLR2) или TLR4, и да инициират транскрипция на интерферонов регулаторен фактор 3 (IRF3) чрез активиране на протеина на първичен отговор на миелоидната диференциация 88 (MyD88) -TIR-домейн -съдържащ индуциращ адаптер интерферон-β (TRIF) -зависим път. TNF рецептор-свързан фактор-3 (TRAF3) е убиквитин лигаза, набрана както за MYD88, така и за TRIF-сглобени сигнални комплекси. Свързаните с IKK кинази (TBK1) и IKKε активират IRF3, а активираният IRF3 след това се премества в ядрото и се свързва с целевите ДНК последователности.

Терапия за затлъстяване

Затлъстяването е хронично заболяване и е свързано с множество съпътстващи заболявания, включително захарен диабет тип 2 (T2DM), сърдечно-съдови заболявания, хипертония и дислипидемия. Освен това, затлъстяването е рисков фактор за основните причини за заболеваемост и смъртност и нарастващите доказателства показват, че разстройството от преяждане (BED) засяга подмножество пациенти със затлъстяване. Преобладаването на затлъстяването и свързаните с него разстройства скочиха в световен мащаб въпреки усилията за терапевтично насочване на хомеостатичните механизми, които регулират апетита, енергийните разходи и наддаването на тегло. Неуспехът на тези усилия сочи към съществуването на допълнителни, нехомеостатични механизми, които медиират поведението на хранене. Всъщност излишъкът по тези пътища затруднява терапията със затлъстяване, тъй като това се доказва допълнително от неуспеха на по-новите лекарства, насочени към отделни аспекти на тези системи. По този начин епидемията от затлъстяване моли за нови концепции и терапевтични цели, които в идеалния случай лекуват разстройства на „употребата на храна“ и свързаните с тях съпътстващи заболявания като наркомания и невропсихиатрични разстройства.