Как опитът на едно поколение може да повлияе на следващото

Оливър Дж. Рандо
30 ноември 2015 г.

В един от най-катастрофалните сблъсъци на политическата идеология и наука от 20-ти век руският ботаник Трофим Лисенко ръководи политиките на СССР за селскостопански изследвания, за да подчертае детерминираните концепции за менделското наследство. Вместо това, Лисенко беше ангажиран с идеята, че в пространството на едно поколение околната среда може да промени фенотипа на бъдещите поколения, идея, която сега често (неточно) се нарича „наследство на Ламарк“. Според Лисенко менделското наследство, заедно с дарвиновата еволюция, подчертават конкуренцията, докато той вярва, че биологията се основава на сътрудничество и че упоритата работа в едно поколение трябва бързо да доведе до подобряване на вида.

призраци

Лисенко беше сред най-скандалните доставчици на идеята, че средата, преживяна от даден организъм, може да повлияе на фенотипа в бъдещите поколения и с основание беше заклеймен като шарлатанин, защото фалшифицира резултатите в преследването на.

Тези констатации помогнаха да се мотивират съвременните изследвания на често дискредитираното изследване на трансгенерационните ефекти на околната среда. Сега изследователите започват да разбират механизмите на епигенетичното наследство и да генерират доказателства за идеята, че опитът на популацията на предците може да повлияе на бъдещите поколения.

Механизми на биологично наследяване

Все още по-сложно е наследяването на информация извън последователността на генома, така нареченото епигенетично наследяване. Сравнително ясен пример е наследяването на съдбата на клетката. Въпреки че всяка клетка в тялото ви носи по същество един и същ геном, когато една чернодробна клетка се раздели, тя винаги прави две чернодробни клетки, а никога не кожни клетки. В един момент изследователите предположиха, че диференциацията в определени клетъчни типове включва трайна загуба на части от генома. Но започвайки през 1958 г., английският биолог за развитие Джон Гърдън показа, че е възможно да се генерира непокътнат половник чрез инжектиране на ядрото от диференцирана клетка в цитоплазмата на яйцеклетка на жаба, опровергавайки идеята. Вместо това наследяването на клетъчния тип се медиира от предаването на транскрипционни фактори и на епигенетичните белези върху генома и върху хистоните, около които е обвита ДНК.

Епигенетичната информация не само се наследява по време на клетъчното делене, но също така може да се предава от едно поколение на следващото в многоклетъчните организми, явление, известно като трансгенерационна епигенетика. Това изисква епигенетичната информация да се носи в гаметите - сперматозоиди и яйца - и да се поддържа по време на драматичните промени, които се случват по време на производството на гамети, оплождането и ранното развитие. Докато изследователите някога смятаха това за малко вероятно, последните проучвания започнаха да демонстрират, че родителите могат и предават епигенетична информация на децата си.

Може би най-ранното описание на трансгенерационното епигенетично наследство е откриването на парамутация в царевицата през 50-те години. Бринк от университета в Уисконсин показа, че потиснатият алел на ген, участващ в синтеза на пигменти, може по някакъв начин да преобразува активно копие на същия ген в неактивно състояние. Когато се предаде, този инактивиран алел "парамутант" може по същия начин да преобразува активно копие на гена в парамутантно състояние в потомството на растението, като това заглушено състояние е стабилно за стотици поколения.

В този случай генът не се държи като ненарушима частица. Той се превръща от едно състояние в друго просто чрез съжителство в един и същ организъм с алела на „инфекциозния“ парамутант. Въпреки че прецизният механизъм, лежащ в основата на парамутацията, остава обект на текущи проучвания, изследователите са идентифицирали ключова роля за малките РНК, изразени от инфекциозното копие, за които се смята, че насочват хроматин-базираното заглушаване на другото генно копие. Всъщност сега знаем, че малките РНК молекули са често срещани носители на епигенетично наследена информация в много системи. Например, в процеса на РНК интерференция в червея C. elegans, малки РНК, генерирани от инжектирана двуверижна РНК, могат да доведат до заглушаване на гени, които са насочени от тези РНК до 80 поколения.

Друг интересен пример за епигенетично наследяване от няколко поколения е под формата на прионните състояния на пъпки дрожди. Редица протеини от дрожди образуват неразтворими агрегати при високи концентрации. Тези агрегати се разбиват на малки парчета, които могат да бъдат предадени на дъщерни клетки, където те се държат доминиращо, не-менделевски. Пресичането на [прион–] оцветяване, при което протеинът, който представлява интерес, остава напълно разтворим, до дрожди [PRION +], при които протеинът се е агрегирал в прионно състояние, води до потомство [PRION +], при което агрегираната форма на приона протеинът превръща всички разтворими протеини в агрегирано състояние.3 Докато епигенетичното наследяване на прионните състояния е най-добре проучено в дрождите, приони като тези, отговорни за болестта на лудите крави, са открити в много организми и е възможно да се образуват прион-образуващи протеини да се предават от гамети при оплождане при бозайници. (Вижте „Светлата страна на прионите“, Ученият, януари 2014 г.)

Тези и други моделни системи предоставят доказателство, че наследствена епигенетична информация съществува заедно с наследствената ДНК последователност. В допълнение към РНК и прионните протеини, епигенетичните носители на информация включват ковалентни модификации на нуклеотиди и хистони, осигурявайки голямо разнообразие от механизми, които позволяват на организмите да предават информация екстрагеномично. (Вж. Илюстрацията по-горе.) И нарастващото приемане на трансгенерационната епигенетика, от своя страна, предизвика нов интерес към възможността условията на околната среда на предците да повлияят на фенотипите на бъдещите поколения.

Тази идея, често наричана наследяване на придобити знаци, е един от аспектите на ранните еволюционни теории на Жан-Батист Ламарк. Но сегашното използване на „наследство на Ламарк” за обозначаване на трансгенерационно епигенетично наследство е нещо като погрешно наименование. Всъщност наследяването на придобитите герои едва ли е било определящата характеристика на вярванията на Ламарк. Неговата еволюционна теория не включва основната концепция за естествен подбор и не разполага с място за фенотипни вариации, съществуващи преди предизвикателствата на околната среда. Освен това, както Дарвин, така и Ламарк вярваха, че черти, придобити през живота си, могат да бъдат предадени. Известно е, че Дарвин дори разработва модел на наследяване, който се позовава на „геми“, който пренася информация от всички части на тялото, за да промени характеристиките на следващото поколение.

Днес редица проучвания документират връзка между условията на околната среда на предците и промените в поведението или метаболизма на потомството, като потенциално потвърждават част от мисленето на двете основни еволюционни теоретици по тази тема. Сега става ясно, че средата както на майката, така и на бащата може да повлияе на фенотипа на потомството.

Мама знае най-добре

Една от най-ранните връзки между условията на околната среда, засягащи човешките родители, и честотата на заболяванията в тяхното потомство е направена в края на 80-те години от британския епидемиолог Дейвид Баркър, който забелязва, че бебетата с ниско тегло при раждане са значително по-склонни да страдат от диабет и коронарна болест на сърцето по-късно в живота.4 Той предложи това, което сега е известно като „пестелив фенотип“ хипотеза: в отговор на неадекватно хранене по време на растежа на плода, човек ще покаже дълготраен физиологичен отговор на агресивно съхраняване на калории. Тогава този пестелив фенотип нанася поразия, когато и ако се върнат времена на изобилие, което води до затлъстяване и други заболявания, свързани с излишък на калории.

Сега става ясно, че средата както на майката, така и на бащата може да повлияе на фенотипа на потомството.

Общата концепция за пестеливия фенотип се подкрепя от проучвания върху множество човешки популации, като най-известните са холандските оцелели от „Гладната зима“ от Втората световна война. В отговор на стачка от железопътни работници, предназначени да помогнат на съюзническите сили, нацистите, окупиращи Холандия, наложиха ембарго върху пратките с храна до западната част на страната. Резултатът е намаляване на държавните дажби до приблизително 700 калории на ден на човек и силен глад, който продължава от октомври 1944 г. до началото на 1945 г. Много хора прибягват до мерки като ядене на луковици на лалета, за да оцелеят и поне 18 000 души умират от недохранване. Децата на бременни жени, изложени на този глад, са по-податливи на затлъстяване, диабет, сърдечно-съдови заболявания и дори шизофрения, отколкото хората, които са родени непосредствено преди или са заченали след глада.

Тези изследвания върху хора са допълнени със стотици експериментални изследвания, използващи различни модели бозайници. При такива проучвания бременните женски животни или се подлагат на значително калорично ограничение, или се лекуват хирургично, за да се ограничи основното кръвоснабдяване на матката. И в двата сценария растежът на плода се възпрепятства в резултат на лош достъп до хранителни вещества. Както се вижда в човешки кохорти, гризачите и други животни, подложени на вътреутробно ограничаване на растежа, показват множество промени в метаболизма, включително лошо отделяне на инсулин и инсулинова резистентност - два фактора, свързани с диабет тип 2 при хората. Важното е, че въпреки че животните, които гладуват по време на бременността, след това получават достатъчен достъп до храна през останалата част от живота си, ранните условия по някакъв начин установяват метаболитни промени през целия живот. Голямо поле е посветено на разбирането как животните „си спомнят“ условията, които се намират преходно в началото на живота им.

Но фактът, че условията на околната среда, засягащи майката, могат да повлияят на фенотипа на нейното потомство, сам по себе си не е много изненадващ, тъй като утробата е първата среда на бебето. Майките, които пият силно по време на бременност, излагат бебетата си на токсин и могат да раждат деца с фетален алкохолен синдром. Много по-любопитни от майчините ефекти върху децата са случаите, когато начинът на живот или историята на бащата са замесени в риска от заболявания на децата му.

Тате въпроси

Но сега знаем, че сперматозоидите носят епигенетична информация в допълнение към своя хаплоиден геномен товар. Освен това, по време на чифтосване, мъжът осигурява на партньора си болус от семенна течност, която носи протеини и други молекули, които могат да имат сигнални роли. Бащите също могат да допринасят с микроби на своя партньор и потомство чрез директен контакт или изпражнения. Има дори доказателства, че при някои видове инвестицията на майката в потомство се модулира от нейната преценка за адекватността на бъдещия баща, така че впечатлението, което мъжът прави върху своята половинка, има потенциал да промени бъдещето на неговото потомство. Като се имат предвид тези приноси, ние и други използвахме лабораторни модели, за да попитаме как историята на експозиция на баща може да повлияе на поведението на потомството, метаболизма или риска от заболяване.

Но диетата на баща му не е единственият фактор на околната среда, който може да повлияе на биологията на гризач: стресът, преживян от бащите, също може да повлияе отрицателно на бъдещото потомство. Редица проучвания от лабораторията на Трейси Бейл от университета в Пенсилвания показват, че бъдещите бащи-мишки, подложени на стресова среда, като отделяне от майките си в млада възраст, имат потомство, което показва променено освобождаване на кортизол в отговор на стрес.8 По същия начин, Невробиологът от планината Синай Ерик Нестлер и колегите му показват, че мъжките мишки, подложени на социално поражение, са потомци с променено поведение, свързано с тревожност и депресия, като намалено време, прекарано в открити зони.

Изследванията на стреса, диетата и допълнителните стимули от околната среда, като излагане на токсини, силно подкрепят идеята, че околната среда на бащата може да повлияе на фенотипа на неговото потомство. Как точно се предава тази информация между поколенията? По принцип огромни количества информация могат да бъдат предадени на потомството в сперматозоидите, тъй като милиони геномни цитозини могат потенциално да предадат „малко“ информация под формата на прикрепена метилова група. Изследователите наскоро откриха, че по-голямата част от метилирането на цитозин в генома на бащата се изтрива при оплождането, но протеините и РНК в семенната течност или в спермата също могат да носят информация, както и опаковката на сперматозоидите с хроматин. Доколко подробности за сперматозоидите в начина на живот на баща наистина се предават на потомството му, остава неясно обаче.

Едно скорошно проучване предоставя подкрепа за хипотезата за „висока честотна лента“, при която много подробна информация за преживяванията на баща се предава в спермата му, за разлика от по-общото обобщение за качеството на живот. Невробиолозите Брайън Диас и Кери Реслер от Университета Емори излагат мъжките мишки на различни миризми, докато ги стресират с удари на крака, кондиционирайки мишките да се стреснат, когато просто усетят миризмата, свързана с шока. Потомците на тези мишки показаха по-голяма чувствителност само към специфичния одорант, който беше съчетан с шока на крака за техните бащи. Миризмата се медиира чрез свързване на миризмите с голямо семейство обонятелни рецептори. Диас и Реслер установиха, че потомството на обусловените от страх мъже има повече неврони, експресиращи обонятелния рецептор, специфичен за миризмата, съчетана с удар. Ако одорантите могат да предизвикат специфични реакции при потомството, защо не и други фактори като хормони и т.н.? Ще бъде много вълнуващо да се види дали други лаборатории имат подобни резултати с ефекти върху потомството от излагане на баща на одоранти и други малки молекули.

Въпреки че епигенетичните белези върху ДНК на сперматозоидите изглеждат най-вероятният носител на бащина информация, бащите предават много повече на майките и децата, отколкото сперматозоидите. Един от начините за експериментално изследване на въпроса как бащата предава информация на потомството си е развъждането на гризачи, използващи асистирани репродуктивни технологии, като изкуствено осеменяване или ин витро оплождане (IVF), които използват пречистени сперматозоиди за оплождане на яйцеклетки. В случая на парадигмата за социално поражение на Nestler, IVF експериментите с използване на сперматозоиди от контролни или победени мъжки мишки не възпроизвеждат ефекта при потомство, което показва, че съответната информация за бащата се намира извън спермата (може би в семенната течност), или че разрушителният процес на IVF и ембрионалната култура може по някакъв начин да попречи на точното предаване на информация за сперматозоидите към потомството. За разлика от това, в проучването на Диас и Реслер, сдвоявайки миризмите с удари на крака, чувствителността на миризмата също е била засегната при потомството, генерирано чрез ин витро оплождане, като се използват сперматозоиди от експонирани и неекспонирани мъжки мишки.

Непубликувани данни от нашата лаборатория показват, че нискобелтъчната диета на баща може също да промени метаболизма на потомството, генерирано чрез IVF. По този начин, в някои случаи, бащината информация за околната среда може да бъде предадена с помощта на пречистена сперма, силно сочейки спермата като средство за епигенетично наследяване. Но все още е необходимо стриктно тестване на сперматозоидите като носители на информация при други видове и парадигми. И остава много да се направи, за да се провери дали такива епигенетични промени са необходими и достатъчни, за да променят метаболизма или поведението на децата. Един вълнуващ неотдавнашен напредък дойде от проучвания, фокусирани върху популациите на РНК в сперматозоидите, които предоставиха някои доказателства, че ефектите от бащиния стрес върху потомството могат да бъдат имитирани чрез инжектиране на ембриони с РНК, открити в сперматозоидите.11,12 (Вижте „Сперматозоидите РНК предават стрес, ”Ученият, 19 октомври 2015 г.)

Outlook

Макар да е ясно, че условията, които изпитват родителите, могат да повлияят на метаболизма на тяхното потомство и риска от различни заболявания, важно е да бъдете внимателни в тълкуването какво означава това за човешкото здраве. В нашата лаборатория откриваме, че бащината диета обяснява може би 10 процента от общата разлика в метаболизма на холестерола сред самородни мишки. С други думи, фактори извън диетата на бащата могат да променят метаболизма на холестерола в много по-голяма степен от бащината диета, дори при генетично идентични животни, държани в внимателно контролирани условия. Други бащински ефекти са също толкова фини, вероятно една от причините, поради които бащините ефекти върху околната среда са разкрити само през последното десетилетие или нещо повече. Следващото десетилетие или две трябва да бъде вълнуващо време, тъй като научаваме повече за това какво, как и защо разказваме на децата си за света около нас, преди дори да се родят.

Оливър Рандо е професор в Катедрата по биохимия и молекулярна фармакология в Медицинския факултет на Университета в Масачузетс. Неговите изследователски интереси включват структурен анализ на генома на дрождите и епигеном на сперматозоиди от бозайници.