Микеле Солис

Микеле Солис е писател на свободна практика, базиран в Сиатъл, Вашингтон

Тъй като нивата на затлъстяване нарастват, фармацевтите установяват, че се нуждаят от нови инструменти, за да гарантират, че адекватно приспособяват количеството лекарства, които пациентите получават.

везните

Източник: Shutterstock/JL

Решението да се опита рекомбинантен човешки растежен хормон (rhGH) за повишаване на ръста на детето не се приема лекомислено. Хормонът е мощен и скъп и трябва да бъде доставен преди пубертета да отреже способността на организма да реагира. И все пак, тъй като е доказано, че качеството на живот корелира силно със зрелия ръст на човек, семействата са принудени да го изпробват. Това означава да получите точно дозата и времето точно в тесен прозорец.

Има редица нюанси, които правят дозирането трудно, но затлъстяването е промяната - колкото повече дебели деца имаме, толкова по-сложно става

Но тази и без това деликатна ситуация се усложни допълнително. Степента на затлъстяване нараства както при деца, така и при възрастни, носейки със себе си множество физиологични промени, които променят лекарствения отговор. До 20% от децата и 26% от възрастните в Англия са с наднормено тегло и с по-голяма телесна маса идва несигурността относно това как затлъстелите тела ще се справят с различни лекарства.

„Има редица нюанси, които правят [дозирането] сложно, но затлъстяването е промяната - колкото по-дебели деца имаме, толкова по-сложно става“, казва Даниел Хокут, детски фармацевт от Университета в Ливърпул. Хокут изучава ефектите на растежния хормон, дозиран върху общото телесно тегло, при деца със затлъстяване и без затлъстяване.

Резултатите са смайващи: децата с поднормено тегло не получават достатъчно rhGH, а децата със затлъстяване получават повече от достатъчно [1]. Децата с наднормено тегло са увеличили своя растеж и също са получили тревожно увеличение на инсулиноподобния растежен фактор-1, сигнал за сърдечно-съдов стрес. Базирането на дози върху идеалното телесно тегло на детето може потенциално да поправи ситуацията и да спести много пари, казва Хокут.

Същата несигурност заобикаля и често срещаните лекарства, като ибупрофен. Ако родителите следват указанията на гърба на пакет с ибупрофен, те дозират според възрастта на детето, което може да остави затлъстяло седемгодишно дете без облекчаване на болката. Това може да доведе до прилагане на повече дози от родител или болногледач, което ще представлява по-висок риск от увреждане на бъбреците. До каква степен това се разиграва, не е ясно.

Източник: С любезното съдействие на Даниел Хокут

Даниел Хокут, педиатричен фармацевт от Университета в Ливърпул, е изследвал ефектите на хормона на растежа при деца

„Няма данни за ибупрофен при деца, които можем да намерим, това е пълна черна дупка“, казва Хокут. „Чувствам се незадоволително там, където се намираме в момента.“

С нарастващите нива на затлъстяване фармацевтите се озовават в затруднение. Излишъкът от мастна тъкан предизвиква спектър от промени, които оказват влияние върху метаболизма и действието на лекарството. В зависимост от лекарството - и всички те са различни - това може да доведе до недозиране или предозиране на затлъстял пациент. И все пак хората със затлъстяване обикновено са изключени от клинични изпитвания, а етикетите на лекарствата почти не говорят за затлъстяването, което означава, че фармацевтите трябва да събират информация на части чрез анекдоти, търсене на литература и малки проучвания. Някои се обръщат към компютърни симулации за прогнозиране на поведението на наркотици при пациенти със затлъстяване, което представлява друга възможност за индивидуализиране на лекарствената терапия.

„Типичното тегло“ се трансформира нагоре - сега е по-близо до 90 кг за мъжете

„Ако мислите за оптимизиране на дозата на индивидуално ниво, трябва да помислите за фенотипа на този човек. Затлъстяването е един от многото фенотипове и за някои хора може да е ключов фактор, но при други хора може да не е “, казва Хокут.

Различни дози за различни хора

През последните 40 години затлъстяването - определено като индекс на телесна маса от 30 или повече - се превърна в обичайно явление. През 2014 г. за първи път възрастните със затлъстяване превъзхождат възрастните с поднормено тегло в световен мащаб: разпространението на затлъстяването нараства до 10,8% при мъжете и 14,9% при жените, в сравнение с разпространението на поднормено тегло от 8,8% при мъжете и 9,7% при жените.

И все пак за много одобрени лекарства на етикета не се появяват конкретни указания за лечение на пациенти със затлъстяване. Клиничните изпитвания на експериментални лекарства до голяма степен изключват хората със затлъстяване, като се избират субекти, които тежат по-близо до остарял стандарт от 70 кг.

„Това, което е„ типично тегло “, се трансформира нагоре“, казва Дейвид Дж. Грийнблат, изследовател от университета „Туфтс“ в Бостън, Масачузетс, който участва в някои от най-ранните проучвания, изследващи ефектите на наркотиците при затлъстяване. „Вече е по-близо до 90 кг [за мъже].“

Залогът за правилното дозиране е висок. Например, според едно проучване, затлъстелите жени са по-склонни да забременеят, отколкото не-затлъстелите жени, след като са взели хапчето за спешна контрацепция Levonelle [2] .

Няма отговор за това как затлъстяването ще повлияе върху разположението и ефектите на лекарствата

Даването на повече наркотици на по-тежък човек има първоначален смисъл, но ефектите от затлъстяването надхвърлят телесното тегло. Физиологични процеси, свързани с начина, по който лекарството се разгражда и абсорбира, се променя: пропускливостта на червата и изпразването на стомаха се увеличава; сърдечният обем се увеличава; притокът на кръв в черния дроб може да се увеличи, цитохром Р450 ензимите, критични за разпадането на лекарството, се променят, както и някои транспортери на лекарства [3]. Допълнително усложняващо това, всяко лекарство има свои собствени химични свойства, като разтворимост в липиди, които влияят на поведението му в затлъстело тяло.

„Няма отговор за това как затлъстяването ще повлияе върху разположението и ефектите на лекарствата“, казва Грийнблат. „Трябва да го търсите за всяко лекарство и не е задължително да се знае.“

За да се определи началната доза, е важно да се разбере как лекарството се разпространява в тялото - неговият обем на разпределение. Но затлъстяването поставя под въпрос въпроса. На теория липофилните лекарства лесно ще се дифузират в мастната тъкан, което ще изисква дозиране въз основа на общото телесно тегло за затлъстел човек, тъй като тяхното допълнително тегло е до голяма степен мазнини. Това важи за някои лекарства, като диазепам, но не и за други, включително пропофол и дигоксин, които не се разпространяват толкова широко, колкото се очаква [4] .

По същия начин, ако водоразтворимите съединения останат ограничени във водните части на тялото, тогава дозировката трябва да се основава на идеалното телесно тегло. Въпреки че това е вярно за ранитидин, добре известно изключение е антибиотикът ванкомицин, който има обем на разпределение, който се увеличава рязко с общото телесно тегло. Това означава, че ванкомицин трябва да се дозира според общото телесно тегло, но при затлъстели хора това води до тревожно високи дози, които рискуват бъбречно увреждане.

„Не можете да основавате прогнозите си на една характеристика на дадено лекарство“, казва Тревър Джонсън, главен учен и бивш фармацевт, който сега работи в Certara UK Limited (подразделение Simcyp) в Шефилд, който разработва технология за разбиране на действието на лекарствата при различни популации, включително затлъстяване хора. Други химични свойства на лекарствата, като йонизация, съотношение кръв/плазма и свързване с протеини, също трябва да бъдат взети под внимание и съчетани с физиологичните промени в затлъстяването, казва той.

Източник: С любезното съдействие на Тревър Джонсън

Тревор Джонсън е главен учен и бивш фармацевт, който сега работи в Certara UK Limited, която разработва технология за разбиране на действието на наркотици в различни популации, включително затлъстели хора

Всичко не е ясно

За да разберат поддържаща доза, фармацевтите се фокусират върху способността на организма да изчиства лекарството. Тъй като чернодробната функция се променя при затлъстяване, клирънсът на лекарството също ще се промени. Например, Greenblatt и колеги са установили, че антидепресантът вортиоксетин отнема по-дълго време при хора със затлъстяване, отколкото при нормално контролиране на теглото [5]. Тъй като хората често трябва да сменят антидепресанти, преди да намерят такъв, който им действа, това е важно да се знае, за да се определи времето за стартиране на ново лекарство. „На етикета на лекарствения продукт няма нищо за това“, казва Грийнблат.

Но усложненията, свързани със затлъстяването, надхвърлят дозирането. Съпътстващите заболявания, като диабет или хипертония, често съпътстват затлъстяването и фармацевтите редовно балансират лечението при различни състояния като тези. Има обаче ситуации, при които ефектът на лекарството може да бъде опасно засилен при затлъстяване. Например, обструктивната сънна апнея - състояние, свързано със затлъстяването - може да премине опасно към дихателна недостатъчност със седативи като опиоиди или бензодиазепини на борда [6] .

В допълнение, ефективността на някои лекарства може да бъде основно променена при затлъстяване. Такива фармакодинамични промени не се разбират толкова добре, колкото фармакокинетичните, но те могат да обяснят разликите в лекарствения отговор между лица със затлъстяване и пациенти с нормално тегло, които получават еквивалентни дози. Една идея е, че затлъстяването подбива имунната система: мастните клетки секретират фактори като лептин, които намаляват активността на макрофагите и Т-клетките [7] .

Доста редовно стана въпросът за дозиране за пациенти със затлъстяване

Такива промени могат да обяснят по-лошите резултати, установени при пациенти със затлъстяване, заразени с грип H1N1 [8], или по-голямата им продължителност на проливане на грипен вирус А в сравнение с пациенти със затлъстяване [9]. Други проучвания предполагат, че затлъстяването влошава отговора на ваксината. Например хората със затлъстяване, които са били ваксинирани срещу грип, са били два пъти по-склонни да се заразят с грип в сравнение с хората със затлъстяване, въпреки че са достигнали достатъчно титри на антитела [10] .

Виртуални хора

Някои фармацевти се намесиха, за да попълнят празните места, свързани със затлъстяването, съставяйки свои собствени сборници с указания за дозиране. Алън Тиминс и колегите му превърнаха съветите, споделени в неформална имейл група, в ръководство и го публикуваха през 2013 г.

„Поставянето на дози за пациенти със затлъстяване стана доста редовно“, казва Тимминс, който е водещ клиничен фармацевт в болница „Виктория“ в Къркалди, Шотландия.

Наличието на лесно достъпна информация е особено важно в условията на критична грижа. „Там не винаги имате време да увеличите дозите, ако изглежда, че дадено лекарство не действа. Трябва да го получите от самото начало “, казва той.

Подобни колекции са събрани заедно за анестетици от Асоциацията на анестезиолозите на Великобритания и Ирландия и за антибиотици от UK Medicines Information (UKMi).

Дори когато има данни, обаче, може да не се появят последователни насоки. Например, за аминогликозидни антибиотици като гентамицин, документът UKMi препоръчва дозиране на коригирано телесно тегло, което отчита 40% от наднорменото тегло на човек. Но за други класове, като бета-лактами и хинолони, които включват цефазолин и ципрофлоксацин, всяко лекарство има свои собствени идиосинкратични насоки, някои по-твърди от други. Това е важно да се следят нивата на лекарството след начална доза.

Нашият модел е основно виртуален човек - той съчетава параметрите на лекарството заедно с човешката физиология и дава прогнози по отношение на вероятното ви разположение за конкретно лекарство

Този хотчотч може един ден да бъде завършен с помощта на компютърни симулации, известни като моделиране „in silico“. Физиологично базирани фармакокинетични модели (PBPK) включват както биохимичните свойства на лекарствата, така и физиологичните свойства на пациентите, за да се предскаже лекарствената фармакокинетика (вж. Фигура 1). Въпреки че обикновено се използват за информиране на дозите на експериментални лекарства в ранните етапи на клиничните изпитвания, моделите могат да се използват и за прогнозиране на поведението на одобрените лекарства при специални популации, включително хора със затлъстяване. През 2008 г., по искане на консорциум от фармацевтични компании, Джонсън и колеги адаптираха своя модел PBPK, наречен „Simcyp“, за да развият специфични популации за затлъстяване [11] .

„Нашият модел е основно виртуален човек“, казва той. „Той обединява параметрите на лекарството заедно с човешката физиология и дава прогнози по отношение на вероятното ви разположение за конкретно лекарство.“

С нарастващото затлъстяване се увеличава честотата на бариатрична хирургия за отслабване, която PBPK моделите също могат да симулират. Операцията изрязва част от стомаха, а понякога и част от тънките черва, като по този начин драстично намалява количеството, което човек може да яде, което води до загуба на тегло. Трайно съкратеният стомашно-чревен тракт може да промени усвояването на лекарството, което означава, че на пациентите с бариатрична хирургия трябва да се обърне специално внимание, дори ако са достигнали здравословно тегло.

Например клирънсът на мидазолам е бил почти два пъти по-висок при пациенти една година след бариатрична хирургия в сравнение с техния клирънс преди операцията, вероятно поради повишена ензимна активност. Техният клирънс също е по-висок от този, установен при хора, които никога не са били със затлъстяване, което предполага, че пациентът след бариатрична хирургия ще се нуждае от по-висока доза, отколкото обикновено се дава [12]. Джонсън и негови колеги също са разработили модел за симулиране на абсорбция на наркотици преди и след бариатрична хирургия [13] .

В крайна сметка силикационните симулации могат да помогнат за създаването на препоръки за дозиране на одобрени лекарства при затлъстели и при популации от бариатрична хирургия.

„Но това очевидно отнема време, трябва да има добри доказателства, преди да стигнете до това“, казва Джонсън. „В момента все още доказваме тези [модели] с фармацевтичната общност, включително регулаторите на лекарствата.“

Панел: Примери за лекарства, при които дозирането се влияе от теглото
АцикловирЛевофлоксацин
АмбизоменЛевоноргестрел
АнидулафунгинЛидокаин
AtracuriumЛинезолид
БензилпеницилинМеропенем
БупивакаинМетронидазол
Цефтриаксон/ЦефалоспориниМорфин
ЦипрофлоксацинПарацетамол
КларитромицинФенитоин
КлиндамицинПиперацилин/Тазобактам
Ко-тримоксазолПропофол
ДалтепаринРифампицин
ДаптомицинРокуроний
ДексмедетомидинСугаммадекс
ЕноксапаринТиопентал
ЕртапенемТигециклин
ФентанилТинзапарин
ФлуклоксацилинВанкомицин
ФлуконазолВекуроний
Хормон на растежаВориконазол
ИбупрофенВортиоксетин
Имуноглобулин
Източник: Обединеното кралство Асоциация за клинична аптека Critical Care Group, UK Medicines Information, Асоциация на анестезиолозите на Великобритания и Ирландия

Препратки:

[1] Hawcutt D, Bellis J, Price V et al. Предписване на растежен хормон и първоначален ИТМ SDS: Повишени биохимични неблагоприятни ефекти и разходи при затлъстели деца без допълнително увеличаване на ръста. PLoS One 2017; 12 (7): e0181567. doi: 10.1371/journal.pone.0181567

[2] Festin MPR, Peregoudov A, Seuc A et al. Ефект на ИТМ и телесно тегло върху процента на бременност с LNG като спешна контрацепция: анализ на четири проучвания на СЗО за HRP. Контрацепция 2017; 95 (1): 50–54. doi: 10.1016/j.контрацепция.2016.08.001

[6] Jullian-Desayes I, Revol B, Chareyre E et al. Въздействие на съпътстващите лекарства върху обструктивната сънна апнея. Br J Clin Pharmacol 2017; 83 (4): 688–708. doi: 10.1111/bcp.13153

[8] Van Kerkhove MD, Vandemaele KAH, Shinde V et al. Рискови фактори за тежки последици след инфекция с грип А (H1N1) през 2009 г .: глобален обединен анализ. PLoS Medicine 2011; 8 (7): e1001053. doi: 10.1371/journal.pmed.1001053

[9] Maier HE, Lopez R, Sanchez N et al. Затлъстяването увеличава продължителността на проливането на вируса на грип А при възрастни. J Infect Dis 2018; 218 (9): 1378–1382. doi: 10.1093/infdis/jiy370

[10] Neidich SD, Green WD, Rebeles J et al. Повишен риск от грип сред ваксинирани възрастни с наднормено тегло. Int J Obes (Лондон) 2017; 41 (9): 1324–1330. doi: 10.1038/ijo.2017.131

[11] Ghobadi C, Johnson TN, Aarabi M et al. Приложение на системен подход за оценка на фармакокинетиката отдолу нагоре при пациенти със затлъстяване. Clin Pharmacokinet 2011; 50 (12): 809–822. doi: 10.2165/11594420-000000000-00000

[12] Brill MJ, van Rongen A, van Dongen EPet al. Фармакокинетиката на субстрата CYP3A мидазолам при пациенти със затлъстяване преди и една година след бариатрична хирургия. Pharm Res 2015; 32 (12): 3927–3936. doi: 10.1007/s11095-015-1752-9

[13] Darwich AS, Pade D, Rowland-Yeo K et al. Оценка на in-silico PBPK постбариатричен хирургичен модел чрез симулиране на перорална бионаличност на аторвастатин и циклоспорин. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2013; 2 (6): 1–9. doi: 10.1038/psp.2013.23

Цитат: The Pharmaceutical Journal, октомври 2018 г., том 301, № 7918, онлайн | DOI: 10.1211/PJ.2018.20205609

Коментари на читателите (1)

Дейвид Уудс 27 МАР 2019 г. 14:24

Страхотна статия. С нарастващите нива на затлъстяване при деца, дозата на парацетамол при деца е друга загадка. При затлъстели деца използваме ли действителното телесно тегло или играем безопасно и използваме IBW? В момента, докато не разберем повече, аз предпочитам последното, но има и други мнения.

Неподходящо или обидно? Докладвайте този коментар

Кажете си думата

За да коментирате, моля, влезте или се регистрирайте като потребител и приемете нашите Правила на общността. Ще бъдете пренасочени обратно към тази страница, където ще имате възможност да коментирате.