Резюме

Случаят

При обръщане към тази пациентка бих си помислил за най-удобния начин за прилагане на глюкокортикоидни заместители с най-малко нежелани странични ефекти и оптимизиране на нейното репродуктивно, сексуално и костно здраве.

вродена

Замяна на глюкокортикоиди

При лечението на класически CAH, глюкокортикоид се прилага в дози, достатъчни за потискане на надбъбречната секреция на андроген, без пълно потискане на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза. При физиологични дози хидрокортизон предотвратява надбъбречната недостатъчност, но не потиска производството на кортикотрофин и андроген. По този начин понякога е доста трудно да се намали излишъкът на андроген, без да се дава излишен глюкокортикоид и пациентите често изпитват хиперкортизолизъм, излишък на андроген или комбинация от тези състояния (фиг. 1 1).

Клиничното лечение на CAH често е балансиращ акт между две нежелани състояния: хиперандрогенизъм и хиперкортизолизъм. Ако глюкокортикоид се прилага така, че да се постигне физиологично заместване или да се предотврати надбъбречна недостатъчност, излишъкът на надбъбречния андроген остава. Ако глюкокортикоидът се увеличи, за да се увеличи максимално потискането на излишното производство на надбъбречни андрогени, ще се появи ятрогенен хиперкортизолизъм.

Общоприето е от педиатрите, че хидрокортизонът е първата линия на лечение и Педиатричното ендокринно общество на Lawson Wilkins и Европейското дружество за детска ендокринология заявяват, че оптималното дозиране на глюкокортикоиди за деца е хидрокортизон 10–15 mg/m 2 · d разделен три пъти дневно (7). Понякога обаче се използва хидрокортизон два пъти дневно (8). По-продължително действащите глюкокортикоиди обикновено се избягват при деца поради потенциално потискане на растежа (9), но това изисква допълнително проучване.

За възрастни клиницистите могат да използват хидрокортизон, преднизон, преднизолон, дексаметазон или комбинация от лечения. Дългодействащите глюкокортикоиди са за предпочитане, тъй като те са ефективни, прилагани веднъж или два пъти дневно (фиг. 2 2). ). Обикновено използвам дексаметазон, даван веднъж дневно през нощта (250–500 μg/d; най-честата доза е 375 μg/d). Въпреки това, глюкокортикоид, който се инактивира от плацентарна 11β-хидроксистероидна дехидрогеназа тип II (хидрокортизон, преднизон и преднизилон) трябва да се използва при сексуално активни жени, които не са на орален контрацептив. Практиката варира в целия свят. В проучване в Обединеното кралство на 30 учебни центъра (14) практикуващите са използвали различни режими за лечение на възрастни с CAH; най-често се среща хидрокортизон, последван от дексаметазон и след това преднизолон. Шестдесет процента от практикуващите използват обратен циркаден модел на приложение на глюкокортикоиди, докато 16% използват доза, базирана на теглото или повърхността. Свързаните с пациента фактори често определят конкретния режим.

Алгоритъм, очертаващ клиничните съображения на пациенти с CAH. GC, глюкокортикоид; OC, орален контрацептив. 1 Дългодействащият глюкокортикоид е за предпочитане, но хидрокортизонът трябва да се има предвид и може да бъде лекарството по избор при възрастните възрастни, когато плодовитостта вече не е желана. 2 Дексаметазон не трябва да се използва при сексуално активни жени без едновременна употреба на орални контрацептиви. 3 Генетичното консултиране трябва да включва информация относно майчиния дексаметазон за плода в риск от класически CAH.

Когато глюкокортикоидната терапия е показана за некласически CAH, се прилага същият принцип; целта е да се контролира ефективно излишните андрогенни симптоми, като се използва възможно най-ниската доза глюкокортикоиди. Лечението е показано за деца, които имат ранни признаци на хиперандрогения и бързо прогресиране на скелетната възраст, както и за жени с вирилизация (7). Възрастните мъже не се нуждаят от лечение, а възрастните жени често могат да бъдат лекувани с орален контрацептив и антиандроген (13) (фиг. 2 2). ). Рискът от надбъбречна почивка при пациенти с некласичен CAH е неизвестен, но се смята, че е доста нисък и предотвратяването на надбъбречната почивка не е индикация за лечение на некласичния пациент.

Замяна на минералокортикоиди

Флудрокортизон се дава на класически пациент с CAH, за да поддържа нормална активност на електролитите и плазмения ренин. Препоръчва се използването на флудрокортизон при прост вирилизиращ CAH и позволява лечение с по-ниски дози глюкокортикоиди (7), но флудрокортизон не е показан при лечението на некласичен CAH. Една и съща дневна доза флудрокортизон, прилагана два пъти дневно, е по-ефективна от веднъж дневно; по този начин разделянето на дозата е еквивалент на увеличаване на дозата (личен опит). Това трябва да се има предвид при класически пациенти. Флудрокортизон има известна глюкокортикоидна активност. Трябва да се избягва прекомерното лечение и може да доведе до хипертония. Пациентите, които губят сол, могат да се възползват от допълнителен прием на сол, когато се очаква по-голяма загуба на сол, например при излагане на горещо време или интензивни упражнения.

Лабораторна оценка

маса 1

Резюме на проучванията на КМП при възрастни пациенти с CAH

Не. на пациентитеНаходки
Jaaskelainen et al. (35)32 (30 класически, 16 женски, 16–52 години)Z-резултати на BMD на пациента по-ниски от средните за финландската популация (лумбален отдел на гръбначния стълб, -0,52; P = 0,045; шийката на бедрената кост, -0,83, P sd; остеопорозата се определя като T-резултат по-малък от -2,5 sd .

Тези проучвания предоставят убедителни доказателства, че при лечението на CAH трябва да се използва възможно най-ниската доза глюкокортикоиди, а по-ниските дози и/или по-кратко действащите глюкокортикоиди могат да бъдат достатъчни при жени на средна възраст и възрастни жени, когато остеопорозата е основна загриженост. Профилактиката на остеопороза като физическа активност и добавки с калций и витамин D трябва да се прилага в ранна възраст. Скрининг на двуенергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA) трябва да се извършва при възрастни с CAH.

Качество на живот и психологическо здраве

Очаква се пациентите с CAH да имат нормално познание и интелигентност. Някои проучвания показват, че пациентите с CAH, които са преживели надбъбречни кризи, са изложени на риск от когнитивно увреждане (40,41). Внимателното управление на надбъбречните кризи с внимание към риска от хипогликемия и електролитен дисбаланс, особено при новородени, би предотвратило този потенциален неблагоприятен резултат.

Вътреутробната експозиция на излишните андрогени може да повлияе на мозъка. Няколко проучвания показват, че класическите жени с CAH, особено губещи сол, имат по-типична за мъжете детска игра и поведение (42,43) и по-типичен за мъжете когнитивен модел от незасегнатите момичета (44,45). При изследване на функционален магнитен резонанс, активирането на амигдала в отговор на емоционални стимули е значително по-голямо при жените с CAH, отколкото контролните жени по модел, подобен на контролните мъже, което предполага андрогенен ефект върху емоционалната обработка (46). Повечето проучвания обаче са правени при по-млади пациенти, а психологическо проучване на 24 жени с CAH, включващо по-възрастни жени (21–71 години), не подкрепя дълготрайни андрогенни ефекти (47).

Класическите жени с CAH имат повече сексуални притеснения и са по-малко склонни да имат сексуални отношения, отколкото контролите, а жените с форма на загуба на сол обикновено имат по-лошо психосексуално функциониране от тези с форма, която не губи сол (21,48). Въпреки че е показана маскулинизация на поведението, объркването на половата идентичност е изключително рядко и не е характерно за жената с CAH. Жените с CAH се идентифицират като жени и не изразяват недоволство от женската си полова идентичност (49).

Общо благоприятно качество на живот (19,50) и добро психологическо здраве (51) са докладвани при пациенти с CAH. Изследване на 45 жени с CAH разкрива високо качество на живот, сравнимо с контролите, съответстващи на възрастта и образованието (50). Въпреки това, пациентите с CAH са по-често самотни (66,7 срещу 47,8%), по-малко сексуално активни, показват по-негативен образ на тялото и имат по-негативен образ на себе си по отношение на самочувствието, общителността и социалното приемане. Въпреки тези открития, добрата физическа функция, активният механизъм за справяне и високото глобално удовлетворение от живота доведоха до цялостно високо качество на живот. По подобен начин, в проучване на 72 жени и 42 мъже с CAH (на възраст 3–31 години) и 113 незасегнати роднини, няма значителни разлики между CAH жени и незасегнати жени по каквато и да било мярка за психологическо здраве (51). Психологическата корекция не е свързана значително с гениталната вирилизация или възрастта при генитална хирургия.

Като цяло качеството на живот включва оценка на физическото и психологическото състояние, социалните взаимоотношения и функционалния капацитет. Нашият пациент, типичен за младия възрастен с класически CAH, е в отлично физическо състояние с висока функционална способност. Тя е изложена на риск от отрицателен образ на тялото и може да избегне сексуални връзки. Очаква се обаче тя да има отлично качество на живот.

Други метаболитни ефекти

Класическите пациенти с CAH имат адреномедуларно увреждане (52). Интраадреналният кортизол е необходим за нормалната секреция на епинефрин и нормалното развитие на надбъбречната медула. В проучване на 38 класически деца с CAH (52) концентрациите на адреналин и метанефрин са с 40–80% по-ниски от контролните. При трима пациенти със загуба на сол с CAH, претърпели двустранна адреналектомия, надбъбречната медула е била лошо оформена. Клиничните последици от дефицита на епинефрин не са добре разбрани. Въпреки това, комбинацията от дефицит на кортизол и епинефрин излага пациентите на риск от хипогликемия с болест или продължително гладуване. Упражненията са мощен стимул на надбъбречната медула и проучванията на адреномедуларния резерв при пациенти с CAH, използващи стандартизирани парадигми на упражненията, показват нарушена епинефринова реакция, водеща до дефектна регулация на глюкозата, инсулина и лептина (53,54,55). Адреномедуларната функция не е проучена при некласически CAH.

Затлъстяването е често срещано при пациенти с CAH и е доказано, че нормално нарастващите деца с CAH увеличават своя ИТМ през детството (56). Установено е, че инсулиновата чувствителност е по-ниска при пациенти както с класически, така и с некласически CAH в сравнение с контролите, съответстващи на BMI (57,58). Описана е и хиперлептинемия (54,57). Дългогодишната адреномедуларна хипофункция може да играе роля, тъй като катехоламините инхибират секрецията на инсулин и лептин (52,57). Неотдавнашно проучване на 19 класически възрастни с CAH (на възраст 28,5 ± 3,5 години) установи намалена инсулинова чувствителност, както и доказателства за ранни артериални заболявания, важен сърдечно-съдов рисков фактор (59). Доплер изследванията на основни артерии показват повишена дебелина на интима-среда при класически пациенти с CAH в сравнение с контролите, съответстващи на възрастта, пола и ИТМ. Дългосрочните сърдечно-съдови рискове се нуждаят от допълнително проучване.

Противоречия и въпроси без отговор

Завръщане при пациента

Тя ще бъде преоценена след 3 месеца. Към нейния режим ще бъде добавен орален контрацептив, ако продължават нередовните менструации или ако в близко бъдеще вероятно е необходима контрацепция. Ако се справя добре с новия си режим, ще се извършват допълнителни проследявания на всеки 6 месеца.

Образование, свързано с CAH, ще се предоставя при всяка среща. Ще бъде преразгледано управлението на заболявания и правилното използване на дози от стрес хидрокортизон. Всички пациенти с класически CAH и некласични пациенти, които се лекуват с глюкокортикоид, трябва да носят медицинска идентификация, която посочва надбъбречна недостатъчност. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат допълнителни дози хидрокортизон в допълнение към обичайния си глюкокортикоиден режим за треска, стомашно-чревни заболявания и значителна травма. Трябва да има на разположение спешно снабдяване с хидрокортизон, а възрастните пациенти трябва да бъдат обучени на самоуправление. Продължителното гладуване не трябва да се препоръчва по време на заболявания, поради потенциалния риск от хипогликемия, особено при деца. Допълнителният глюкокортикоид не е показан при психически стрес или спорт, но пациентите не трябва да гладуват преди интензивни или продължителни упражнения.

Заключения

Вътреутробният и доживотният хормонален дисбаланс водят до множество клинични предизвикателства на CAH, включително неясни гениталии при новороденото, управление на детския растеж и пубертетно развитие, хипогликемични надбъбречни кризи, генетично консултиране на семейства и възрастни пациенти, оптимизиране на плодовитостта, профилактика и лечение на остеопороза, и осигуряване на отлично качество на живот. Декларацията за консенсус на Педиатричното ендокринно общество на Лоусън Уилкинс и Европейското общество за педиатрична ендокринология и други публикувани препоръки относно лечението се основават предимно на клиничен опит и ретроспективни доклади. Необходими са рандомизирани проспективни клинични изпитвания за разработване на нови лечебни подходи и по-нататъшно справяне с нерешените клинични проблеми. Пациентите с CAH трябва да имат дълъг живот. Поради това са необходими бъдещи разследвания, които се фокусират върху възрастните и дългосрочните последици от управлението на CAH.

Бележки под линия

D.P.M получи изследователски средства през 2007–2008 г. от Phoqus Pharmaceuticals, Ltd. Изследователски средства бяха получени и от Фондацията за изследвания, образование и подкрепа за вродена надбъбречна хиперплазия (CARES), Inc. D.P.M. е член на комисията в Службата за обществено здраве на САЩ.

Съкращения: КМП, Костна минерална плътност; ИТМ, индекс на телесна маса; CAH, вродена надбъбречна хиперплазия; DXA, рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия.