Ели Лили и компания, Индианаполис, Индиана

Отдел по ендокринология, диабет и клинично хранене, Университет за здраве и наука в Орегон, Портланд, Орегон

Университет Макмастър и Център за здравни науки в Хамилтън, Институт за изследване на здравето на населението, Хамилтън, Онтарио, Канада

Ели Лили и компания, Индианаполис, Индиана

Lilly S.A., Alcobendas, Испания

Ели Лили и компания, Индианаполис, Индиана

Изследване на резултатите HealthMetrics, Bonita Springs, Флорида

Кореспонденция

Морийн Дж. Ладж д-р, управляващ член, HealthMetrics Outcomes Research, 27576 River Reach Drive, Bonita Springs, FL 34134.

Ели Лили и компания, Индианаполис, Индиана

Ели Лили и компания, Индианаполис, Индиана

Ели Лили и компания, Индианаполис, Индиана

Отдел по ендокринология, диабет и клинично хранене, Университет за здраве и наука в Орегон, Портланд, Орегон

Университет Макмастър и Център за здравни науки в Хамилтън, Институт за изследване на здравето на населението, Хамилтън, Онтарио, Канада

Ели Лили и компания, Индианаполис, Индиана

Lilly S.A., Alcobendas, Испания

Ели Лили и компания, Индианаполис, Индиана

Изследване на резултатите от HealthMetrics, Бонита Спрингс, Флорида

Кореспонденция

Maureen J. Lage PhD, управляващ член, HealthMetrics Outcomes Research, 27576 River Reach Drive, Bonita Springs, FL 34134.

Ели Лили и компания, Индианаполис, Индиана

Ели Лили и компания, Индианаполис, Индиана

Информация за финансиране: Тази работа е спонсорирана от Eli Lilly and Company.

Резюме

Да се ​​изследва обобщаемостта на резултатите от глюкагоноподобни пептид-1 рецепторни агонисти (GLP ‐ 1 RA) сърдечно-съдови резултати (CVOT) в популацията на диабет тип 2 в САЩ (T2D).

Материали и методи

Пациентите, записани или отговарящи на условията за включване в четири CVOT (EXSCEL, LEADER, REWIND и SUSTAIN-6), бяха изследвани във връзка с ретроспективна клинична база данни, претеглена, за да съответства на възрастовото и половото разпределение на американската възрастна T2D популация. Ние описателно сравнихме основните изходни характеристики на популациите, включени във всяко проучване, с тези на референтната популация и оценихме пропорциите на индивидите в референтната популация, представени от тези в опитите за всяка характеристика. Също така оценихме пропорциите на индивидите в референтната популация, които биха могли да бъдат включени във всяко проучване, въз основа на критериите за включване и изключване на изпитването (I/E).

Резултати

Включената популация на нито едно проучване не съвпада идеално с референтната популация по ключови характеристики. Популацията EXSCEL най-тясно съвпада с средната възраст (62,7 срещу 60,5 години) и процент с прогнозната скорост на гломерулна филтрация

Заключения

Въпреки че нито едно от изпитванията не е напълно представително за общата популация, сред четирите изследвани проучвания е установено, че резултатите от изходното REWIND са по-обобщителни за възрастната популация T2D в САЩ от тези на други GLP ‐ 1 RA CVOT.

1. ВЪВЕДЕНИЕ

Сърдечно-съдовите заболявания са водещата причина за заболеваемост и смъртност при лица с диабет. 1 За да се справи с тази загриженост, през 2008 г. Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) издаде насоки за фармацевтичната индустрия, предлагайки спонсорите да покажат, че всяка нова терапия за диабет тип 2 (T2D) няма да доведе до неприемливо увеличение на сърдечно-съдовия риск. 2 Съгласно тези насоки на FDA, изпитванията във фаза 2 и фаза 3 трябва да изследват сърдечно-съдови събития, включително сърдечно-съдова смъртност, инфаркт на миокарда (инфаркт на миокарда) и инсулт, и да бъдат проектирани да улеснят извършването на мета-анализ при завършване. 2 На практика впоследствие се провеждат сърдечно-съдови изпитания (CVOT), за да може лекарството да продължи да бъде достъпно за пациентите. 3

В отговор на това ръководство, нови T2D лекарствени терапии, включително глюкагоноподобни пептид-1 рецепторни агонисти (GLP-1 RA), се тестват в CVOT. Тъй като проектите на тези проучвания благоприятстват включването на пациенти с необичайно висок сърдечно-съдов риск, включително някои с предшестващи сърдечно-съдови събития или бъбречно заболяване, не е ясно дали резултатите са приложими за повечето пациенти с T2D, които имат не повече от умерен риск от развитие сърдечно-съдови усложнения. 4 Поради това оценихме степента, до която популациите от пациенти, включени в GLP ‐ 1 RA проучвания на агенти, използвани в Съединените щати, или отговарящи на условията за включване, отразяват общата популация на възрастни пациенти с T2D.

2 МЕТОДА

2.1 Бази данни

Пациентите са идентифицирани като пациенти с T2D, ако са били на възраст ≥18 години с диагноза T2D и без диагноза диабет тип 1, гестационен диабет или бременност. От кандидатите се изисква също така да имат поне един записан HbA1c и изчислен лабораторен резултат на скоростта на гломерулна филтрация (eGFR). Общо 113 079 пациенти с T2D бяха включени в тази кохорта. Допълнителна информация Приложение А илюстрира как всеки от критериите за включване и изключване (I/E) е повлиял на размера на извадката от популацията T2D.

Докато базата данни IQVIA обикновено е представителна за търговско осигурено население 5, тя може да не отразява напълно разпределението на общото население. 5, 6 Информацията за възрастта и пола на лицата с T2D от 2013 до 2014 г. Национално проучване на здравните и хранителни изследвания (NHANES) 7 е приложена към данните на IQVIA с цел по-точно представяне на всички възрастни с T2D. Това беше проведено по следния начин. Първо, възрастните с T2D в базата данни на NHANES бяха идентифицирани с помощта на публикувани алгоритми, 8-10 и тежестите за вземане на проби от NHANES за тази популация бяха запазени, за да осигурят обективно представяне на цивилното неинституционализирано население от преброяването в САЩ. 11 След това тези тегла за вземане на проби бяха приложени към данните на IQVIA по пол и страсти от 5-годишна възрастова група, за да се определи окончателна представителна популация от 26 110 573 индивида със същата възраст и разпределение по пол, както е установено в популацията на NHANES за възрастни T2D.

Проучвания за сърдечно-съдови резултати, тестващи ефектите на GLP ‐ 1 RAs, са избрани от Регистъра на клиничните изпитвания на САЩ 12 съгласно следните критерии. Опитите трябваше да имат рандомизиран интервенционен дизайн; за сравнение на GLP ‐ 1 RA, продаван в Съединените щати, с плацебо; за изследване на медицински стабилни амбулаторни пациенти с T2D; и да има сърдечно-съдов резултат като основна крайна точка.

2.2 Анализи

Също така изследвахме как всеки от критериите за CVOT I/E влияе върху броя на пациентите, включени в референтната популация, въз основа на предположението, че хората, включени във всяко проучване, биха били избрани на случаен принцип от подгрупата на хората от референтната популация, които отговарят на ключови I/E критерии. Тези шест често измервани ключови критерия включват възраст, предшестващо сърдечно-съдово заболяване, HbA1c, бъбречна функция, ИТМ и употреба на лекарства по лекарско предписание. 9, 14 Таблица 1 изброява основните I/E критерии, а подкрепяща информация Приложение B предоставя подробно обобщение на това как са били картографирани сърдечно-съдовите критерии за всяко от проучванията в нашата ретроспективна популация.

3 РЕЗУЛТАТА

Критериите за търсене на проучването CVOT идентифицираха четири клинични проучвания: EXSCEL (EXenatide Study of Cardiovascular Event Reduction), 18 LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Heart-Result Results), 19 REWIND (Изследване на сърдечно-съдови събития със седмичен инкретин при диабет), 14 и SUSTAIN-6 (Проба за оценка на сърдечно-съдови и други дългосрочни резултати със семаглутид при пациенти с диабет тип 2). 20 Две сърдечно-съдови проучвания бяха изключени: проучването ELIXA, тъй като в него бяха включени изключително пациенти с T2D, хоспитализирани с остър коронарен синдром през последните 180 дни 21, и проучването HARMONY, тъй като албиглутидът не се предлага на пазара в Съединените щати. 22.

3.1 Анализ въз основа на записаните популации

Таблица 2 обобщава описателни данни за възраст, пол, ИТМ, HbA1c, eGFR и предишен ИМ, в референтната популация и при записване във всеки от CVOT. Средната възраст на популацията на T2D е 60,5 години и 55,5% са мъже; средният HbA1c е 7,2%; 17,3% имат регистрирана стойност на eGFR 2; средният ИТМ е бил 33,2 kg/m 2; и 5,5% са имали записана диагноза МИ през предходните 5 години. Пациентите във всяко проучване значително се различават от тези в референтната популация по отношение на всичките шест от изходните характеристики (P 2. За разлика от това, пациентите в REWIND най-точно съвпадат с популацията T2D в средния изходен HbA1c, разпределението по пол и процента на индивидите с предшестващ ИМ. Пациентите и в трите проучвания с информация относно предшестващ ИМ са имали значително по-висок процент от тези в референтната популация. По-конкретно,> 30% от тези пациенти в SUSTAIN-6 и LEADER са имали анамнеза за предшестващ ИМ в сравнение с 16,2% при REWIND и 5,5% в референтната популация.

Оценките на броя и процента на пациентите в референтната популация, които са подобни на тези, включени във всеки от четирите CVOT, по отношение на възраст, пол, ИТМ, HbA1c, eGFR и предишен ИМ са представени в допълнение към допълващата информация В. Докато полът, Разпределението на BMI и HbA1c и на четирите CVOT дава сравними числа и проценти на пациентите в референтната популация, възрастовото разпределение на пациентите, включени в проучването EXSCEL, и делът на пациентите с предшестващ ИМ, включени в проучването REWIND, дава най-висок брой и проценти пациенти в референтната популация в сравнение с другите CVOT. За разлика от това, делът на пациентите с eGFR 2 в проучването SUSTAIN-6 дава най-ниския процент пациенти в референтната популация в сравнение с другите CVOT. И накрая, броят и процентът на пациентите в референтната популация, които бяха сходни с тези, включени в проучването REWIND, надвишаваха тези в другите изследвани CVOT, когато трябваше да бъдат изпълнени два или повече от шестте критерия за включване (Допълнителна информация Приложение C).

3.2 Анализ, базиран на критерии за включване и изключване

Фигура 1 показва дела на референтната популация, която може да е била включена в четирите проучвания, ако са изпълнени всички основни критерии за I/E. Резултатите показват, че REWIND би включил> 2,5 пъти повече пациенти с T2D от EXSCEL и> 3 пъти повече пациенти с T2D от LEADER и SUSTAIN ‐ 6. Общо 42,6% от референтната популация може да са били записани в REWIND, в сравнение с 15,9% в EXSCEL, 13,0% в SUSTAIN ‐ 6 и 12,9% в LEADER. Когато всеки от шестте I/E критерия се разглежда отделно (Фигура 2), най-големият дял би бил включен, използвайки възрастовите критерии на EXSCEL, критериите HbA1c на REWIND и предходните критерии за сърдечно-съдови заболявания на REWIND.

глюкагон-подобни

3.3 Анализ на чувствителността

Подобни резултати бяха отбелязани, когато анализите бяха повторени за 113 074 пациенти в базата данни IQVIA, без никакви корекции, за да съответстват на популацията на САЩ T2D по възраст и пол (допълващи информационни приложения D1 – D3).

4. ДИСКУСИЯ

Този анализ оценява дела на всички възрастни в Съединените щати с T2D, които биха могли да бъдат включени в четирите GLP-1 RA CVOT. Прилагането на ключови характеристики на пациентите, действително записани във всяко проучване, предполага, че най-голямата част от общата популация би била включена във всяко проучване, ако отговарят на два или повече критерия за включване от проучването REWIND. Прилагането на I/E критериите въз основа на ключови характеристики предполага, че сред изследваните CVOTs критериите за проучване REWIND биха включили най-голямата част от общата популация.

Количествен анализ на процентите на общата популация, съвпадащи с тези в пробните популации по отношение на характеристиките на записване, предполага различия между тези групи. Анализът на процентите на общата популация, съответстващи на действително включените в изпитванията, показва това

75% от общата популация е представена от участници, записани в SUSTAIN ‐ 6 по отношение на бъбречната функция, в сравнение с

95% до 100% за останалите CVOT. По отношение на предходен ИМ,

20% от общото население беше представено в LEADER и SUSTAIN ‐ 6, и

Анализът на потенциалната обобщаемост на резултатите от същите проучвания, ако всички индивиди от обща популация, които отговарят на критериите за влизане във всяко проучване, са били включени на случаен принцип, качествено подобни, но количествено по-екстремни модели. Забележително е, че когато I/E критериите за всяко изпитване са били приложени към общата популация, 42,6% биха били допустими за проучването REWIND, 15,9% за EXSCEL, 13,0% за SUSTAIN ‐ 6 и 12,9% за LEADER. Предишен анализ, използващ малко по-различни методи, установи, че 47,2% от населението може да е било представено от случайно записани пациенти с EXSCEL, 22,4% за REWIND, 12,8% за LEADER и 11,8% за SUSTAIN ‐ 6. 9 Този анализ обаче не отчита изискването на протокола EXSCEL, че поне 60% от пациентите трябва да са установили сърдечно-съдови заболявания. 15 Освен това в проучването се използват изключително данни на NHANES, които не включват информация за сърдечно-съдови процедури, периферни съдови заболявания или епизоди на хипергликемия и хипогликемия. 9

Нашите анализи имат няколко силни страни. Първо, те разгледаха и включиха всичките четири CVOT на GLP ‐ 1 RA, налични в момента в Съединените щати, които бяха проведени при амбулаторни пациенти с T2D и са завършени. Второ, те сравниха тези CVOT с всички възрастни с T2D в САЩ, като комбинираха две широко представителни бази данни. Трето, за разлика от предишните доклади, нашите анализи сравняват популациите, действително записани в опитите, с референтната популация и също така оценяват какъв дял от пациентите в референтната популация биха могли да се класират за всяко проучване въз основа на критериите I/E. Фактът, че и двата подхода, както и анализът на чувствителността, доведоха до подобни заключения, подкрепят стабилността на констатациите.

В заключение, изследваните CVOT се различават по своите I/E критерии, по други фактори, влияещи върху записването, и по този начин в обобщаването на резултатите си за представителна популация с T2D. Никой от тях не представлява напълно популацията на възрастни с T2D в Съединените щати и те се различават по специфични клинични характеристики на своите участници. От анализираните CVOTs, най-големият дял от общата популация на възрастни в САЩ с T2D би бил включен в проучването REWIND, но и четирите проучвания имат отношение към важните проценти от общото население на T2D.

ПРИЗНАВАНИЯ

Авторите биха искали да благодарят на Patricia Platt и Michael Treglia (HealthMetrics Outcomes Research) за писането и редакционния им принос.

КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ

H.C.G. е председател на McMaster-Sanofi Population Health Institution в областта на изследванията и грижите за диабета, получава подкрепа за безвъзмездна помощ от AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk и Sanofi и получава консултантски такси от Abbott, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly и Company, Janssen, Merck, Novo Nordisk и Sanofi. M.C.R. е получил хонорари за консултации, говорене или обслужване на комитети за Adocia, AstraZeneca, Elcilyx, Eli Lilly and Company, GlaxoSmithKline, Sanofi и Valeritas и е получил подкрепа за научни изследвания чрез своята институция от AstraZeneca, Eli Lilly and Company и Novo Nordisk. M.J.L. е служител на HealthMetrics Outcomes Research, която е получила консултантски такси от Eli Lilly and Company за работата си по този проект. K.S.B., L.‐E. G.‐P., R.M., C.A.K. и M.C.L. са служители и/или акционери на Eli Lilly and Company.

Авторски приноси

M.J.L. отговаряше за статистическите съображения при анализа. M.J.L. и К.С.Б. са гаранти за тази работа и като такива поемат отговорност за целостта на данните и точността на анализа на данните. Всички автори са допринесли за дизайна на този анализ и са участвали в критичен преглед и интерпретация на данните за ръкописа. Всички автори са имали пълен достъп до всички данни в проучването и са имали окончателна отговорност за решението за представяне за публикуване.

Приложение Б. Съвпадение на критериите за включване и изключване на сърдечно-съдови резултати с ретроспективни бази данни.

Приложение В. Обобщаемост въз основа на характеристиките на пациентите, назначени в проучвания за сърдечно-съдови резултати.

Приложение D1 Анализ на чувствителността - Обобщаемост, основана на характеристиките на пациентите, назначени в сърдечно-съдови изпитания - Данни от IQVIA.

Приложение Г2. Анализ на чувствителността - Обобщаемост, основана на характеристиките на пациентите, назначени в сърдечно-съдови изпитания - Данни от IQVIA.

Приложение D3. Анализ на чувствителността - Обобщаемост на сърдечно-съдови изпитания за включване - критерии за изключване - IQVIA данни.

Моля, обърнете внимание: Издателят не носи отговорност за съдържанието или функционалността на която и да е поддържаща информация, предоставена от авторите. Всички заявки (различни от липсващо съдържание) трябва да бъдат насочени към съответния автор на статията.

  • 1 Американска диабетна асоциация. 9. Сърдечно-съдови заболявания и управление на риска: стандарти за медицинско обслужване при диабет-2018 . Грижа за диабета. 2018; 41 (suppl 1): S86 - S104 .

Брой пъти цитирани според CrossRef: 14

  • Hertzel C Gerstein, Robert Hart, Helen M Colhoun, Rafael Diaz, Mark Lakshmanan, Fady T Botros, Jeffrey Probstfield, Matthew C Riddle, Lars Rydén, Charles Messan Atisso, Leanne Dyal, Stephanie Hall, Alvaro Avezum, Jan Basile, Ignacio Conget William C Cushman, Nicolae Hancu, Markolf Hanefeld, Petr Jansky, Matyas Keltai, Fernando Lanas, Lawrence A Leiter, Patricio Lopez-Jaramillo, Ernesto Germán Cardona Muñoz, Nana Pogosova, Peter J Raubenheimer, Jonathan E Shaw, Wayne HH Sheu, Theodora HH Sheu, Theodo -Kurktschiev, Ефектът на дулаглутид върху инсулт: изследователски анализ на проучването REWIND, The Lancet Diabetes & Endocrinology, 10.1016/S2213-8587 (19) 30423-1, (2020).

Дългодействащи инжекционни GLP-1 рецепторни агонисти за лечение на възрастни с диабет тип 2: перспективи от клиничната практика