Frédéric Carrière, Philippe Grandval, Peter C Gregory, Christophe Renou, Friederike Henniges, Suntje Sander-Struckmeier, René Laugier

Лаборатория по ензимология на интерфейси и физиология на липолизата, CNRS UPR 9025-IBSM. Марсилия, Франция. Хепато-гастроентерологично отделение, болница "La Timone". Марсилия, Франция. Solvay Pharmaceuticals GmbH. Хановер, Германия

* Автор-кореспондент: Frédéric Carrière, René Laugier
Laboratoire d’Enzymologie Interfaciale et de
Physiology de la Lipolyse du CNRS
31 chemin Joseph Aiguier
13402 Марсилия седекс 20
Франция
Телефон: +33-491.164.134
Факс: +33-491,715,857
Електронна поща: [имейл защитен]; [имейл защитен]

Получено 18 януари 2005 г. - Прието 15 февруари 2005 г.

Резюме

Ключови думи

Екзокринна панкреатична недостатъчност;, Тестове за функцията на панкреаса; Панкреатит;, Панкреатит, Алкохолен

Съкращения

CF: муковисцидоза; CFA:, коефициент на усвояване на мазнини; CP: хроничен, панкреатит; Евро. Pharm: европейски, фармакопея; FIP: Fédération Internationale, Pharmaceutique; HGL: човешка стомашна липаза;, HPL: човешка панкреатична липаза; PE: панкреас, екстракти; PEI: екзокрин на панкреаса, недостатъчност; TG: триглицериди

Въведение

Връзка между стеаторея и инхибиране на панкреатичната липаза и стомашно-чревна липолиза

много

Фигура 1. Изкуствена стеаторея, индуцирана от липазния инхибитор орлистат при хора. Екскрецията на мазнини (% от погълнатата мазнина), начертана като функция от инхибиране на дуоденалната липолиза (%). Изпражненията на доброволците се събират количествено за 30 часа преди и за 100 часа след тестовото хранене. Количеството отделена мазнина се определя количествено гравиметрично след хомогенизиране на изпражненията и екстракция от аликвотни части с хлороформ-метанол [50]. Записаните нива на екскреция на мазнини след тестовото хранене бяха коригирани във всеки отделен експеримент въз основа на базовата екскреция на мазнини, определена по време на периода на събиране на изпражненията преди хранене. Нивата на отделяне на мазнини са изразени като процент от мазнините, погълнати със съответните ястия. Нивата на дуоденалната липолиза се изчисляват от кумулираната продукция на продуктите на липолизата под ъгъла на Treitz по време на усвояването на твърдо течно брашно, дадено със и без 120 mg орлистат. Максималното ниво на дуоденална липолиза, измерено при контролни субекти без орлистат, съответства на 0% инхибиране. Тези данни са от [10].

Нормализиране на абсорбцията на мазнини чрез, екстракти на панкреаса в модел Minipig на, екзокринна недостатъчност на панкреаса

Фигура 2. Ефекти на панкреатина (Creon ®) върху абсорбцията на мазнини при панкреатични екзокринни недостатъчни мини свине. A. Коефициент на абсорбция на мазнини (CFA) като функция от дозата на панкреатина (FIP единици липаза). Стойностите бяха определени след 5-дневно общо събиране на изпражнения от 3 панкреатични екзокринни недостатъчни мини свине (дадени 0, 8, 16 или 24 капсули Creon ® 10 000 минимикросфери ™/хранене) и 3 контролни мини свине, хранени два пъти дневно с 250 g хранене за 7-10 дни преди и по време на събирането на изпражнения. CFA (%) = 100 x ((g/ден във фуражите - g/ден във изпражненията)/g/ден във фуража). Б. Регистрирайте ефектите на дозата-отговор на панкреатичната липаза. Дозите на панкреатичната липаза, които биха били необходими за пълното нормализиране на процеса на смилане на мазнини, бяха изчислени чрез екстраполиране на 100% от кривата на логаритарния отговор в зависимост от получената фекална CFA. Сто и 0% ефекти съответстват на CFA, наблюдаван при контролни мини свине (95,5 ± 0,9%) и панкреатични екзокринни недостатъчни мини свине (31,5 ± 8,1%), съответно. Тези данни са от [27].

Специфични дейности на панкреатична липаза върху, триглицериди в хранене спрямо оптимизирани, триглицеридни емулсии

Хипотезата, че човешкият панкреас произвежда много по-голямо количество липаза, отколкото това, което се изисква за смилане на мазнини, винаги е била подкрепена от изключително, високо специфичната активност на панкреатичната липаза, измерена in vitro с помощта на стандартни емулсии на триглицериди (TG). Панкреатичната липаза показва своята най-висока специфична активност с трибутирин, емулсия (8000 до 12500 U/mg ензим; 1, U, равна на 1 μmole освободена свободна мастна киселина, за минута). Използвайки стандартния анализ от Европейската фармакопея (зехтин, емулгиран с гума арабика), максималната специфична активност спрямо дълговерижния TG е 3000 Eur. Фарм. единици или FIP единици на mg чист ензим [18].

Принос на стомашната липаза към, стомашно-чревна липолиза

Когато DiMagno и сътр. изследва връзката между панкреатичната липаза, нивото на секреция и стеатореята, фактът, че други липази могат да бъдат значително замесени в храносмилането, не се взема предвид. Понастоящем е установено, че човешката стомашна липаза (HGL) може да освободи от 10 до 25% от диетичните триглицеридни ацилни вериги в стомаха и да продължи действието си в тънките черва заедно с панкреатичната липаза [18, 20 ].

В случаи на PEI, няколко проучвания предлагат компенсация на HPL, недостатъчност от HGL. По време на тестовите хранения липолитичната активност на стомашното съдържание е, понякога по-висока при муковисцидоза (CF), при пациентите, отколкото при контролните субекти [21]. Доказано е, че секреторната продукция на HGL при стимулация с пентагастрин е значително увеличена в късния стадий на алкохолна CP [22]. Наскоро показахме, че изходът на HGL е очевидно по-висок (3-4 пъти спрямо контролите) в късния стадий на CP по време на теста, храненията и HGL може да постигне значителна липолиза на диетичните триглицериди (30% от контролите) ) при пълна липса на панкреатична липаза [23]. Тези данни се съгласяват с данните за minipig, при които се наблюдава 30% мазнини, смилаемост при пълна липса на панкреатични ензими [17]. Следователно такъв принос на HGL трябва да се вземе предвид при изследване на нивата на стеаторея в PEI. Стомашната липаза може да бъде в състояние да компенсира някои панкреатични липази, дефицит в ранните стадии на PEI, но не и в късните стадии.

Дискусия

Мини-свинята, свързана с канал на панкреаса, често се използва като модел за индуциран PEI. Както беше наблюдавано по-рано при човешки PEI, беше трудно да се нормализира усвояването на мазнините, процес с панкреатинова терапия при PEI, мини свине (Фигура 2). Във всеки случай, сега изглежда очевидно, че пълната нормализация на стеатореята при PEI може да изисква допълване с много повече от 10% и, може би дори повече от 100% от нормално секретираните нива на ензимите [27]. Тази хипотеза е силно подкрепена от резултатите от експерименти за инхибиране на стомашно-чревна липолиза [10]. Прилагането на липазен инхибитор орлистат (тетрахидролипстатин; 120 mg три пъти дневно) може да доведе до около 40-60% малабсорбция на хранителни мазнини чрез инхибиране на постпрандиалната дуоденална липолиза с 60% (Фигура 1).

От различните наблюдения, докладвани в този документ, както и в предишни доклади [9, 41], изглежда, че добре приетата концепция, според която панкреасът произвежда, липаза в много по-голямо количество от това, необходимо за пълното храносмилане трябва да бъде преразгледано. Фармакологичното лечение с екстракти на панкреаса трябва да бъде преразгледано в светлината на тези наблюдения, тъй като пациентите с ПЕИ вероятно са недолекувани. Въпреки че съвременният панкреатин с ентеритно покритие, микросферните препарати дават по-добри резултати, храносмилането в повечето случаи не може да се нормализира напълно пациенти с тежка PEI (фекална мастна тъкан, отделяне над 15 g/ден). Понастоящем се препоръчва приложението на 25 000 до 40 000 FIP липаза, единици на хранене, използвайки чувствителен на рН панкреатин, микросфери [42], докато 600 000-750 000 FIP липазни единици обикновено се секретират по време на хранене при възрастни. A, често се наблюдава липса на ефекти в зависимост от дозата [9, 43], освен когато се използват по-високи липази [44]. Вече е признато, че най-полезните PE са с високо съдържание на липаза [44, 45, 46, 47] и, препоръчително е да се увеличи дозата на PE в случай на неуспех на лечението.

В заключение, концепциите, разработени в тази статия, предполагат, че много по-големи количества липаза трябва да се прилагат на пациенти с ПЕИ. Трудно е обаче да се администрират, количества липаза, еквивалентни на тези, които обикновено се получават по време на хранене, тъй като ще е необходим огромен брой налични в момента капсули (например Creon®, 25 000 капсули съдържа само 1,5% w/w от, активна панкреатична липаза). Следователно, изследванията, усилията трябва да се фокусират върху разработването на обогатени екстракти от PE или пречистени ензими.