Мигел Русо

1 Катедра по акушерство и гинекология, болница Отава, Университет в Отава, 501 Smyth Rd, Отава, ОН Канада K1H 8L6

Сенем Атес

2 Отдел по репродуктивна ендокринология и безплодие, Университет Макгил, MUHC Репродуктивен център, 687 Avenue des Pins # 58, Монреал, QC Канада H3A 1A1

Таля Шаулов

2 Отдел по репродуктивна ендокринология и безплодие, Университет Макгил, MUHC Репродуктивен център, 687 Avenue des Pins # 58, Монреал, QC Канада H3A 1A1

Майкъл Х. Дахан

2 Отдел по репродуктивна ендокринология и безплодие, Университет Макгил, MUHC Репродуктивен център, 687 Avenue des Pins # 58, Монреал, QC Канада H3A 1A1

Резюме

Предназначение

Доказано е, че затлъстяването на майката влияе върху репродуктивната функция и резултатите от бременността след ин витро оплождане. Съвсем наскоро проучванията показват по-ниски нива на раждаемост след единичен бластоцистен трансфер (SBT) при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване. Влиянието на болестното затлъстяване върху резултатите от бременността след SBT не е добре изяснено. Настоящото проучване има за цел да установи дали заболеваемото затлъстяване има вредно въздействие върху резултатите от бременността след SBT в популация от Северна Америка.

Методи

Проведено е ретроспективно кохортно проучване, включващо 520 раждащи и многородящи жени, подложени на висококачествен SBT между август 2010 г. и март 2014 г. в университетски здравен център в Северна Америка. Първичните резултати включват: честота на спонтанните аборти, клинична честота на бременност и раждаемост. Субектите бяха разделени на различни категории ИТМ (kg/m 2), включително ключови думи: Трансфер на единична бластоциста, Индекс на телесна маса, Коефициент на живо раждане, IVF, Северна Америка

Въведение

Затлъстяването се превърна в глобална епидемия с приблизително 1,9 милиарда възрастни, класифицирани като наднормено тегло и над 600 милиона, класифицирани като затлъстели [1]. Затлъстяването обикновено се определя от индекса на телесна маса (ИТМ) на човек. Според класификационната система на Световната здравна организация нормалното тегло се определя като ИТМ между 18,5 и 24,99 kg/m 2, наднорменото тегло като BMI между 25 и 29,9 kg/m 2, а затлъстяването като BMI, равно или по-голямо от 30 kg/m 2 [1]. Само в САЩ се изчислява, че повече от две трети от възрастните са или с наднормено тегло, или със затлъстяване [2]. Затлъстяването отдавна е свързано с повишен риск от сърдечни заболявания, инсулт и захарен диабет тип 2 [3]. Доказано е също, че влияе върху репродуктивната функция. Например затлъстелите жени са изложени на по-висок риск от безплодие, спонтанен аборт и усложнения при бременност като гестационен диабет и прееклампсия [4].

Освен това има все повече доказателства, които показват, че затлъстяването също влияе върху резултатите от бременността при асистираните репродуктивни технологии (ART). Наблюдателните проучвания свързват затлъстяването с по-високи дози от нуждите на гонадотропин, по-голяма продължителност на стимулацията, увеличаване на степента на отмяна на цикъла и по-нисък добив на ооцити по време на ин витро оплождане (IVF) [5–7]. Изглежда, че резултатите от бременността след IVF лечение също се влияят от ИТМ на майката. В голям метаанализ на 47 967 цикъла на ин витро лечение, при затлъстели жени е показано по-ниско ниво на раждаемост (LBR) в сравнение с жените с нормален ИТМ [8]. Тези открития са потвърдени от скорошно голямо ретроспективно проучване, публикувано от Provost et al. [9], който показа сходни вредни ефекти на ИТМ върху резултатите от бременността след ин витро. Резултатите от тези проучвания обаче са помрачени от потенциалния трансфер на множество ембриони, за които вече е доказано, че подобряват процента на бременност на цикъл [10].

През последните години нараства интересът към практиката на избирателен трансфер на единичен ембрион (eSET) като средство за намаляване на честотата на близнаци и многоплодни гестации от по-висок ред (HOM) след IVF. Ретроспективните проучвания демонстрират значително намаляване на честотата на двойни бременности между пациенти, подложени на елективен трансфер на единична бластоциста (SBT) в сравнение с трансфер на двойна бластоциста (DBT), без да се нарушава общата честота на бременност [11, 12]. Ето защо е важно да се идентифицират факторите на пациента, които могат да компрометират резултатите от бременността след SBT. Последните наблюдателни проучвания, изследващи клинични фактори, които предсказват резултатите от IVF след SBT, идентифицират ИТМ като независим предиктор за LBR и честотата на спонтанните аборти (MR) [13–15]. Важно е обаче да се отбележи, че тези проучвания изследват европейските популации с ИТМ в диапазона между 18,6 и 34,9, с голям дял от пациентите с ИТМ от 30 kg/m 2. Като се имат предвид по-високите нива на затлъстяване и заболеваемо затлъстяване (ИТМ> 40 kg/m 2) в Северна Америка, важно е да се оценят резултатите от IVF след SBT при тази популация пациенти. Настоящото проучване има за цел да изследва въздействието на ИТМ върху резултатите от бременността след SBT при пациенти със затлъстяване и болестно затлъстяване в популация от Северна Америка.

Методи

Проведено е ретроспективно проучване в съответствие с насоките за укрепване на отчитането на наблюдателни проучвания в епидемиологията (STROBE), изследващи 520 женски и многоплодни жени, които са били подложени на първия им ембриотрансфер между август 2010 г. и март 2014 г. в университетски здравен център в Северна Америка В проучването са включени жени на възраст под 40 години с единичен, висококачествен автоложен трансфер на бластоцисти. Критериите за изключване включват: вродени аномалии на матката, полипи на ендометриума, вътрематочни синехии, аденомиоза, интракавитарна миома, хидросалпинг, трансфер на донорски ембриони и жени на възраст над 40 г. Всички субекти са имали серумно-стимулиращ хормон на щитовидната жлеза и пролактин в нормалните граници в рамките на 3 месеца от ембриотрансфера. Субектите бяха включени само веднъж в проучването. Включен е първият пренос на свеж ембрион, освен ако не е извършен цикъл на замразяване на всички ембриони, за да се предотврати синдром на хиперстимулация на яйчниците, като в този случай първият замразен трансфер е включен за анализ.

В това проучване са включени само онези цикли, при които поне една висококачествена бластоциста е била достъпна за прехвърляне и е прехвърлена само една бластоциста. Най-висококачествените ембриони за трансфер включват бластоцисти със степен АА и BA по Гарднър. За повече подробности относно класифицирането на ембриони, моля, вижте статията на Gardner and Schoolcraft, 1999 [17]. Трансцентралният ембриотрансфер с ултразвуково управление се извършва с помощта на катетър за заместване на ембриони на Уолъс (Smiths Medical, САЩ) с пълен пикочен мехур. Ембрионите са поставени на 1,5 до 2,0 cm от маточното дъно. Естрадиол (Estrace, Actavis pharma USA) и прогестинови добавки (Endometrin, Ferring USA; Crinone, Actavis USA или интрамускулен прогестерон, Actavis USA) започват и продължават до 12 седмици от бременността.

Резултатни мерки

Първичните резултати включват: процент на спонтанни аборти (MR), клинична честота на бременност (CPR) и раждаемост на живо раждане (LBR). Процентът на спонтанните аборти се определя като загуба на бременност преди 20 гестационна седмица, след идентифициране на положително ниво на серумен бета човешки хорион гонадотропин (> 10 IU/L), измерено по времето, когато ембрионите са били на възраст 15-17 дни. Жените с положителен тест за бременност са имали трансвагинален ултразвук, за да потвърдят жизнеспособността 4-5 седмици след ембриотрансфер. Клиничната бременност се определя като наличие на жизнеспособна вътрематочна бременност с пулс на плода, наблюдаван при трансвагинален ултразвук. Живото раждане се определя като новородено, родено с признаци на живот на възраст над 24 седмици от бременността.

Статистически анализ

Всички непрекъснати данни бяха проверени за нормално разпределение с помощта на теста на Kolmogorov – Smirnoff. Всички непрекъснати променливи бяха нормално разпределени. Направени са корелации с частични корелации за контрол на объркващи ефекти на всички изброени променливи. Демографските данни бяха сравнени чрез еднопосочен дисперсионен анализ, без да се контролират объркващи ефекти или тестове на квадрат хи-квадрат. Данните са представени като средно ± стандартно отклонение. Двустранните p стойности ≤ 0,05 бяха приети като значими, освен ако не е посочено друго.

Резултати

Петстотин и двадесет жени са претърпели единичен, висококачествен трансфер на бластоцисти. Четиристотин и петдесет жени са били неродени и 70 са имали предишна доносна бременност. Всички жени са били на възраст под 40 години и са били включени само веднъж в базата данни. Включен е само първият им трансфер на ембриони. Средната възраст на жените в това проучване е 32,9 ± 3,4 години (диапазон 22–39 години). Средният ИТМ е 24,8 ± 6,2 kg/m 2 (17,0 до 57,0 kg/m 2) [виж Таблица Таблица1]. 1]. Диагнозата включва мъжки фактор безплодие (40%), ановулация (и предишен неуспех на лечението с индукция на овулация и осеменяване) (12%), запушване на тръбите (12%), ендометриоза (6%), необясними (19%) и други. Петнадесет процента от циклите са замразени трансфери и 85% са нови прехвърляния.

маса 1

Демографски данни въз основа на BMI групиране

BMI индекс на телесна маса, FSH фоликулостимулиращ хормон, LH лутеинизиращ хормон, AFC антрален брой фоликули, MR спонтанен аборт, CPR клинична бременност, LBR раждане на живо раждане

Като цяло MR, CPR и LBR са съответно 61, 42 и 41%. Може да се отбележи, че сред жените на възраст под 40 години с прехвърлен висококачествен бластоцист, ИТМ е единственият важен предиктор за резултатите от бременността, с изключение на предишно раждане на бебе, което също е предсказвало живо раждане. Анализът беше извършен с поетапна логистична регресия, контролираща за всички изброени бъркалки и множественост.

За по-нататъшно оценяване на ефекта на ИТМ върху MR, CPR и LBR, групите бяха разделени на различни категории ИТМ, включително: 1]. За този анализ не беше извършен контрол за объркващи вещества, тъй като ИТМ вече беше доказано, че е важен параметър при контролиране на други объркващи средства и би дал същите резултати като в таблица Таблица1 1 .

резултати

Резултати от бременността за категория ИТМ след единичен трансфер на бластоциста

Демографските данни за тези групи са изброени в таблица Таблица1. 1. Статистическият анализ беше извършен с еднопосочен ANOVA. Всички параметри са сходни, с изключение на ИТМ (данни, стратифицирани чрез увеличаване на ИТМ) и дозата FSH, необходима за стимулация, която се увеличава успоредно с ИТМ, както се очаква.

За по-нататъшна оценка на ролята на затлъстяването и болестното затлъстяване, жените бяха класифицирани въз основа на ИТМ от 30–34,9, 35–39,9, 40–44,9 и 45–49,9 kg/m 2. Стойностите на CPR и LBR са показани на фиг. 2. Демонстрирана е силна корелация между ИТМ и резултатите от бременността сред жените в тези категории на ИТМ. CPR е 32, 10, 14 и 0% (р = 0,07, корелация); и LBR е 32, 10, 14 и 0% (p = 0.07, корелация). Бяха извършени частични корелации, които контролираха всички объркващи променливи, изброени в раздела за статистика на статията.

Резултати от бременността по категория на ИТМ след единичен трансфер на бластоцисти при пациенти със затлъстяване

Дискусия

В настоящото проучване ИТМ е предиктор за клинична бременност (p = 0,004) и живо раждане (p = 0,023) след SBT, независимо от възрастта на жената, продължителността на безплодието, максималните базални нива на FSH (IU/L), броя на антралните фоликули, обща доза FSH, гравитация и тютюнопушене. Анализът post hoc също демонстрира, че ефектът от ИТМ може да е независимо от диагнозата PCOS, въпреки че са необходими допълнителни проучвания за потвърждаване на тези констатации. ИТМ не е предиктор за честотата на спонтанните аборти (p = 0,16). CPR и LBR при жени с ИТМ от 40 или повече е над 50% по-нисък от този при жените с ИТМ от 30–39,9 kg/m 2. Трябва също така да се отбележи, че LBR на жените с ИТМ от 20–24,9 kg/m 2 е пет пъти по-голям от тези с BMI над 40 kg/m 2. Всъщност въздействието на затлъстяването върху CPR и LBR след SBT изглежда се появява при пациенти с ИТМ, равен или по-голям от 35 kg/m 2 [виж фиг. 2]. Субектите с ИТМ 30–34,9 kg/m 2 са имали подобни резултати като групата с наднормено тегло (BMI 25,0–29,9 kg/m 2). Следователно, пациентите с ИТМ, равен или по-голям от 35 kg/m 2, трябва да бъдат насърчавани да отслабват, преди да се подложат на IVF лечение, или, като алтернатива, да се обмисли DBT.

Няколко проучвания, изследващи ефекта на ИТМ върху резултатите от бременността след IVF, са публикувани по-рано. Съвсем наскоро, Provost et al. [9] публикува голям анализ, изследващ ефектите от ИТМ върху резултатите от IVF при популация от Северна Америка. Подобно на предишни проучвания, изследващи ефектите на ИТМ върху резултатите от IVF, резултатите от това проучване изглежда са повлияни от трансфера на множество ембриони. Това може - отчасти - да обясни много по-ниската LBR при пациенти с ИТМ> 40 kg/m 2, подложени на SBT в нашето проучване. В идеалния случай трябва да се предложи загуба на тегло, последвана от SBT, за да се сведе до минимум честотата на многоплодна бременност, особено като се има предвид, че многоплодната бременност при болестно затлъстяване вероятно ще увеличи риска от усложнения. Авторите също така сравняват резултатите от бременността сред различните категории ИТМ при жени само с диагноза „нарушения на овулацията/поликистозни яйчници“ и установяват, че корелацията е по-слаба в сравнение с анализа, включващ всички участници. Това обаче може да се отдаде на много по-малък размер на извадката (N = 16 222 спрямо N = 239 127) и може да бъде предубедено от включването на други диагнози, различни от СПКЯ, като хипоталамусна аменорея. И накрая, авторите признаха, че не са в състояние да контролират множество цикли от един и същ пациент.

Ефектът на ИТМ върху резултатите от бременността изглежда не е различен при пациенти, които имат прясно или замразено-размразено прехвърляне. В изследването на Rittenberg et al. [13], авторите изследват ефектите на ИТМ върху честотата на спонтанните аборти след SBT при 413 жени след контролиране за смущаващи. Авторите установяват, че жените с ИТМ> 25 са имали значително повишен риск от клиничен спонтанен аборт преди 23 гестационна седмица (коригирано OR = 2,7, 95% CI 1,5–4,9, P = 0,001). Тези констатации са еднакви, независимо дали пациентите са имали прясно или замразено-размразено прехвърляне [13]. Подобни открития са демонстрирани в други проучвания [16]. Подобни открития са демонстрирани и другаде [16]. Важно е обаче да се отбележи, че няма пациенти с ИТМ> 35 kg/m 2, лекувани в тази клиника по време на периода на изследване.

Публикувани са няколко проучвания, изследващи ефектите на ИТМ на майката върху резултатите от ин витро оплождане при пациенти, специално подложени на SBT [8, 14, 15]. Всички проучвания са базирани на страни в Европа, включително Великобритания [8] и Франция [14, 15]. Както беше отбелязано по-рано, по-голямата част от пациентите в тези проучвания са попадали под ИТМ от 30 kg/m 2. Освен това постоянните по-ниски нива на бременност в европейските центрове за ин витро оплождане, в сравнение със своите колеги от Северна Америка, също могат да се окажат опоненти при сравняване на проучвания в различни региони [18]. И накрая, ИТМ на майката изглежда влияе върху резултатите от бременността след SET дори на етапа на разцепване. Sifer et al. [15] ретроспективно изследва 409 eSET на 2/3 ден и установи, че ИТМ е единственият клиничен критерий, статистически свързан с LBR.

Доколкото ни е известно, това е единственото проучване, публикувано в литературата, изследващо ефектите от различни категории ИТМ, включително болестно затлъстяване (ИТМ по-голямо от 40) върху CPR и LBR след SBT върху голямо население в Северна Америка. Тези констатации не могат да бъдат отчетени от предишно успешно IVF-ET, като се има предвид, че е включен само първият трансфер на ембриони и пациентите са включени само веднъж в базата данни. Освен това, както беше отбелязано по-рано, нашият post hoc анализ също демонстрира, че ефектът от ИТМ може да е независимо от диагнозата PCOS.

Важно е да се отбележи, че има голяма част от пациентите, които не са представени в това проучване, които са пациенти със затлъстяване, подложени на ин витро оплождане, които не са имали бластоцисти или свръхбройни бластоцисти за прехвърляне. Ние признаваме, че резултатите от бременността, публикувани в това проучване, могат значително да подкопаят общия риск от затлъстяване и болезнено затлъстяване върху резултатите от бременността след ин витро оплождане; нашата цел обаче беше специално да оценим подгрупата от пациенти в тази популация, които имат бластоцисти с отлично качество на разположение за прехвърляне и които могат да се възползват или от загуба на тегло преди ембрионален трансфер, или от двоен ембрионален трансфер, за да подобрят своите резултати.

Нашето проучване има няколко ограничения, включително неговия ретроспективен характер и произтичащия риск от неоткрита пристрастност на подбора. Трябва да се отбележи, че трансферът на единична бластоциста е задължен по закон в първия цикъл при всички жени под 40-годишна възраст в този център. Тази SBT практика, защитена от пристрастия, дължаща се на пациентите с морбидно затлъстяване, на които се предлагат повече ембриони за прехвърляне и следователно не са включени в това проучване. Това проучване обаче е насочено към жени, които не раждат, което може да благоприятства ефекта на ИТМ, тъй като жените с предишна бременност могат да забременеят с по-голяма лекота. Включвайки всеки пациент само веднъж, ние се опитахме да сведем до минимум този ефект. Възможно е включването на мъжки фактор безплодие да е повлияло на резултатите. Диагнозата на безплодие може да повлияе на развитието на ембрионите и тяхната компетентност, особено измерена чрез развитие на бластоциста. Ефектът на мъжкия фактор безплодие върху резултатите трябва да бъде сведен до минимум чрез подбор само на случаи с бластоцисти с отлично качество за прехвърляне. И накрая, възможно е лошите резултати от бременността при жени с по-висок ИТМ да бъдат частично приписани на труден ембриотрансфер под ръководството на ултразвук.

В заключение, настоящото проучване показва, че ИТМ на майката е независим предиктор за CPR и LBR при жени в Северна Америка, подложени на най-високо качество на SBT. Този ефект може да бъде намален при прехвърляне на множество ембриони; това обаче може да доведе до повишен риск от майчини и фетални усложнения по време на бременността. Пациентите трябва да бъдат съветвани относно ефектите на ИТМ върху резултатите от бременността след SBT, особено когато ИТМ е по-голям от 35 kg/m 2. Освен това са необходими рандомизирани проспективни проучвания, за да се определи връзката между ИТМ и резултатите от бременността след SBT. Тези проучвания трябва да включват PCOS със или без данни за хиперинсулинемия в рамките на техния анализ. Идеалният алгоритъм за лечение вероятно включва загуба на тегло до ИТМ по-малко от 35 kg/m 2, последвано от SBT, вместо трансфер на множество ембриони. Това може да помогне за преодоляване на вредните ефекти на болестното затлъстяване върху резултатите от бременността след SBT, без значително да увеличи риска от усложнения по време на бременност.

Вноски

MR: Участва в извличането на данни и изготвянето и преразглеждането на ръкописи

TS: Участва в ревизията на ръкописа

SA: Участва в ревизията на ръкописа

MD: Участва в извличането на данни и изготвянето и преразглеждането на ръкописи