Рохит Кохли

1 отдел по гастроентерология, хепатология и хранене, Медицински център за детска болница в Синсинати, Катедра по педиатрия, Медицински колеж на Университета в Синсинати, Синсинати, Охайо, 45229.

молекулярни

Маргарет Стефатер

2 Отдел по ендокринология, Катедра по медицина, Медицински колеж на Университета в Синсинати, Синсинати, Охайо, 45229.

Томас Х. Индже

3 Отдел по детска хирургия, Медицински център за детска болница в Синсинати, Синсинати, Катедра по педиатрия, Медицински колеж на Университета в Синсинати, Синсинати, Охайо, 45229.

Търсенето на епидемични горива от затлъстяване за бариатрична хирургия

Независими от загуба на тегло метаболитни ползи от бариатричната хирургия

Бариатричните хирургични процедури са свързани с бързи метаболитни подобрения. Най-забележителното е, че ремисия на диабет се съобщава в рамките на дни до седмици след операцията, дори преди да е настъпила значителна загуба на тегло. Тези подобрения се поддържат за дълги периоди от време след операцията. Мета-анализ съобщава за разрешаване на захарен диабет тип 2 (84% след RYGB и 98% след BPD) и намаляване на хиперхолестеролемията (95% след RYGB и 87% след BPD). Тези подобрения се запазват и водят до дългосрочно намаляване на смъртността, когато пациентите са проследявани до 12 години следоперативно [8].

Драматичните, бързи метаболитни подобрения, наблюдавани при пациенти с бариатрична хирургия, доведоха до няколко теории, според които променената секреция или действие на чревния хормон може да са в основата на тези промени. Cummings et al. очертайте две хипотези за метаболитно подобрение след изключване на предните черва. Това са „хипотезата на горната част на червата“ и „хипотезата на долната част на червата“, които предполагат, че полезните метаболитни ефекти на бариатричната хирургия са свързани съответно с променена проксимална чревна или намалена дистална чревна функция [9]. Въпреки че тези хипотези са съсредоточени върху механизми за подобрения след операция на стомашен байпас, все по-очевидно е, че някои операции без загуба на тегло за отслабване също могат да предизвикат хормонални промени, които дават метаболитно подобрение. Сравнително малко рандомизирано проучване, сравняващо RYGB и VSG, наскоро съобщи за подобрения на хомеостазата на глюкозата след всяка от процедурите [10]. Забележително е, че ходът на подобренията в хомеостазата на глюкозата е сравним за двете процедури.

Нарастващите доказателства подчертават участието на множество ендокринни и паракринни сигнали както в ранните, така и в дългосрочните метаболитни промени, наблюдавани след бариатрична хирургия [11,12]. Значението на индивидуалната промяна не може да бъде оценено извън подхода на системната биология, но настоящата литература предполага, че съответните компоненти трябва да включват панкреатични сигнали, засягащи цялото тяло и чернодробна инсулинова резистентност (инсулин), адипокини, регулиращи енергийния баланс (лептин, адипонектин, резистин) чревни сигнали, влияещи върху ситостта и глада (глюкагон като пептид-1, пептид YY, грелин, FGF 19/21), чернодробни сигнали, влияещи върху усвояването на липидите и разхода на енергия (жлъчни киселини, фарнезоиден X рецептор и чернодробни X рецепторни лиганди) и в крайна сметка интеграция на тези сигнали в централната нервна система (ЦНС) [13].

Промени в инсулиновата секреция и инсулиновата резистентност

Има многобройни съобщения за постпрандиална неврогликопения след RYGB. Смята се, че това състояние се причинява от преувеличена инсулинова реакция към погълнатите хранителни вещества, водеща до тежка хипогликемия. Авторите поставят под въпрос ролята на засиленото производство на инсулин на островни клетки и всъщност проби от панкреатектомия от пациенти с RYGB с това състояние разкриват подобна на несидиобластоза хиперплазия на островчета [19]. Други автори обаче откриват противоречиви резултати при пациенти с пост-RYGB хипогликемия, при които не е установено, че площта на β-клетките е увеличена в сравнение със субекти със затлъстяване или постно контролиране [20]. Поради липсата на сравнение на проби от панкреас от пациенти след RYGB без симптоми, не е ясно дали хистологията на островчетата при пациенти с RYGB с хиперинсулинемична неврогликопения е сходна или различна от очакваната въз основа на динамичните ентероендокринни промени след RYGB. Интересното е, че само за един случай на постпрандиална хиперинсулинемична неврогликопения се съобщава 14 години след фундопликацията, което предполага, че това състояние може да не е уникално усложнение само на RYGB операция.

Промени в производни на адипоцитите цитокини

През 1994 г. Фридман и колегите му имат важен принос в изследванията на затлъстяването. Те съобщават, че продуктът на гена за затлъстяване (ob), лептин, е отговорен за развитието на дълбоко затлъстяване и T2DM [21]. Това вълнение беше издигнато на още по-високо ниво, когато на първото дете с вроден лептинов дефицит беше осигурена заместителна терапия с лептин с последващо обръщане на затлъстяването му [22]. Сега разбираме, че прекомерните нива на лептин не потискат апетита при затлъстели индивиди и че това се дължи на лептиновата резистентност [23]. От друга страна, променената чувствителност към лептин може да насърчи загуба на тегло. Освен това сега е известно, че много други цитокини и продукти, получени от мастна тъкан, влияят на енергийната хомеостаза и метаболизма на глюкозата. Те включват адипонектин, резистин, хемерин, интерлевкин-6 (IL-6), инхибитор на плазминогенов активатор-1 (PAI-1), ретинол свързващ протеин 4 (RBP4), тумор некротизиращ фактор-алфа (TNFα) и висфатин. Ние се фокусираме върху няколко от тези цитокини по-подробно по-долу.

Няколко проучвания са изследвали потенциалната роля на адипокините да допринесат за новозащитено телесно тегло след бариатрична хирургия. В по-голямата си част обаче е показано, че мастно-получените фактори успоредят количеството маса на мастната тъкан и следователно намаляват пропорционално на загубата на тегло, постигната чрез бариатрични хирургични процедури [24,25]. Изключението е адипонектин, който се увеличава след RYGB [26] [27] и VSG [28], но за разлика от други адипокини, които циркулират във високи нива при пациенти със затлъстяване, концентрациите на адипонектин са по-ниски при пациенти със затлъстяване [25]. Нивата на плазмен лептин се намаляват след RYGB [17,29] [30], VSG [31] и AGB [32] [33] [29].

Резистинът е адипокин, за който се смята, че пряко корелира със затлъстяването и следователно допринася за развитието на инсулинова резистентност [34]. В проучване на пациенти, подложени на RYGB, загубата на тегло е придружена от повишени серумни нива на резистин след 6 месеца, но нива на резистин под изходните стойности след 12 месеца [35]. Тези данни подчертават противоречието по отношение на потенциалната връзка между телесното тегло и плазмените нива на резистин. Някои данни също предполагат обратна корелация, подобна на тази на адипонектина, но това остава да се повтори.

Резидентните макрофаги в мастната тъкан са важен източник на възпалителни цитокини, като TNFα, PAI-1 и IL-6 [34]. Въпреки че връзката между промененото възпалително сигнализиране и подобряването на метаболизма след бариатрична хирургия все още не е напълно проучена, тези възпалителни цитокини изглежда отразяват загубата на тегло и така се очаква бариатричната хирургия да намали възпалението на мастната тъкан. Данните колективно отнемат тези мастни производни фактори и хормони, за да корелират със загубата на тегло, но не и да играят причинителна или механистична роля за предизвикване или поддържане на загуба на тегло. По този начин, въпреки ранното вълнение по отношение на централната роля на лептина в контрола на апетита, сега осъзнаваме, че тези сигнали за затлъстяване може би са по-реалистично категоризирани като означаващи количеството мастни натрупвания, а не централен контрол на апетита [36].

Промени в извлечените от червата фактори

Въздействието на RYGB и други бариатрични операции върху стомашно-чревния тракт е старателно изследвано въз основа на хипотези, че намаленото действие на горната част на червата или че засиленото действие на хормоните на долната част на червата може да медиира ефектите от тези операции. Пептид YY (PYY), глюкагон като пептид-1 (GLP-1) и стомашен инхибиторен полипептид (GIP) са чревно получени, докато грелинът се произвежда предимно в стомаха. Тъй като инкретиновите хормони, PYY, GIP и GLP-1 предизвикват преувеличена секреция на инсулин в отговор на ентерална спрямо парентерална глюкоза. Тези инкретинови хормони също са аноректични. Грелин, от друга страна, е предполагаем хормон на глада.

PYY и GLP-1 са ключови елементи на хипотезата „задни черва“ за загуба на тегло и подобряване на метаболизма след бариатрична хирургия. Съгласно тази хипотеза, проксималният байпас на тънките черва ускорява доставянето на хранителни вещества до дисталното тънко черво, засилвайки секрецията на PYY и/или GLP-1. Както PYY, така и GLP-1 действат за намаляване на приема на храна и за подобряване на хомеостазата на глюкозата. Механизмът на действие на PYY се разбира чрез взаимодействието на активната му форма PYY3-36 върху NPY невроните в дъгообразното ядро ​​на централната нервна система [37]. В скорошно проспективно двойно сляпо проучване, сравняващо RYGB с резултатите от VSG, беше установено, че нивата на PYY след прандиал са еднакво увеличени и след двете процедури [38]. Все още не е ясно каква роля, ако има такава, може да играе PYY за медииране на ефектите от операцията, но тези данни подкрепят хипотезата, че засиленото освобождаване на PYY след хранене може да допринесе за намаляване на телесното тегло и подобрена хомеостаза на глюкозата след всяка операция.

Освобождаването на GLP-1 се случва 40-60 минути след хранене [16] и предизвиква инкретин и анорексични ефекти. GLP-1 е ограничен като фармакологична терапия за затлъстяване и диабет поради бързото му инактивиране от ензима дипептидил пептидаза-4 (DPP4), произведен от съдов епител [39]. Доказано е също, че RYGB подобрява освобождаването на GLP-1 след хранене [40] [29]. GIP е друг инкретинов хормон, чието освобождаване след хранене се засилва от RYGB [40]. Разбирането на механизмите за засилване на тези инкретинови хормони може да доведе до бъдещи терапии, насочени към ускоряване на освобождаването на ендогенен инкретин (GLP-1, GIP, PYY).

Повишената секреция на инкретинов хормон също може да даде представа за потенциалните механизми за промени в нивата на инсулин, наблюдавани след бариатрична хирургия. Инсулиновата секреция при болни със затлъстяване пациенти с T2DM, претърпели RYGB, е нормализирана до нивото на недиабетни контроли, промяна, която е съпътствана с повишени нива на циркулиращи инкретинови хормони. Освен това сега има вълнуващи предклинични данни, които предполагат, че RYGB увеличава експресията на гена панкреатичен дуоденален хомеобокс-1; което индуцира регенерацията на бета-клетки, паралелно с увеличаването на секрецията на инкретинов хормон [41]. Подобно увеличаване на секрецията на инкретинов хормон не се наблюдава след еквивалентна загуба на тегло чрез диета при тази поредица от пациенти [40], подчертавайки необходимостта от по-нататъшно използване на разбирането на механизмите след постхирургичните подобрения за стимулиране на развитието на нови терапии за диабет.

Грелин, неговите форми, неговите анализи и промени в плазмените нива след операцията са предмет на непрекъснат дебат и развитие. VSG значително намалява нивата на грелин на гладно в едно скорошно проучване [38]. Подобни намаления на нивата на грелин след RYGB са докладвани от множество изследователи [42], въпреки че има и контрастни доклади с наблюдения на еднозначно [32] или повишаване на нивата на грелин след RYGB [43]. Предполага се, че това очевидно несъответствие в резултатите се дължи на разликата в процедурната техника по отношение на ваготомиите [44]. Наскоро разбрахме, че ензимът на стомашния грелин О-ацил трансфераза (GOAT) е от решаващо значение за октаноилирането и активирането на Грелин и че това зависи от диетичната наличност на липидите и чувствителността [45]. Korner et al съобщават допълнително, че RYGB намалява нивата на грелин на гладно, но не променя съотношението на октаноила към общия грелин [17]. Очевидно в момента тази област изисква по-интензивно и задълбочено проучване, за да се изяснят допълнително тези противоречия в литературата.

Промени в чернодробните сигнали

Отслабването след бариатрична хирургия е много по-трайно, отколкото след диета

Роля на интеграцията на CNS

Резюме и дискусия

Броят на извършените бариатрични процедури все още е ужасно кратък, за да отговори на огромното търсене сред нашето население. Освен това отговорът на съпътстващите заболявания и предизвикателствата на затлъстяването се крие в много по-мащабируема модалност. Следователно разбирането на молекулярните механизми зад „магията“ на бариатричната хирургия определено е крайната цел. Моделите на бариатрична хирургия на малки животни ни помагат да разберем по-добре механизмите, стоящи зад човешките бариатрични операции в много по-контролирана и стандартизирана експериментална среда [52,61]. Ярък пример за такъв успех са фармакологичните съединения, наречени DPP4 инхибитори; които увеличават полуживота на GLP-1 и следователно имат ефективност срещу T2DM, наблюдаван след RYGB; които вече са в изпитания, а някои са в производство [62,63]. По същия начин неотдавнашните предклинични и човешки данни за БА заедно доведоха до развитие на агонист на селективния транскрипционен фактор TGR5, които вече са в проучвания при хора за T2DM и мастна чернодробна болест [47-50]. По този начин, напредвайки, трябва да продължим да съпоставяме и използваме съществуващите предклинични и клинични данни за тестване на хипотези и интервенции върху хирургически модели на малки животни, които могат да помогнат за разкриване на бъдещи нови терапевтични цели.