Разгледайте нашите сестрински списания тук.

липиди

Поради необходимата планова поддръжка, уебсайтът на JMIR Publications няма да бъде достъпен от Сряда, 01 юли 2020 г. от 20:00 до 22:00 ч. EST. Извиняваме се предварително за евентуално причиненото неудобство.

Кой ще бъде засегнат?

  • Читатели: Няма достъп до всички 28 списания. Препоръчваме достъп до нашите статии чрез PubMed Central
  • Автори: Няма достъп до формуляра за подаване или вашия потребителски акаунт.
  • Рецензенти: Няма достъп до вашия потребителски акаунт. Моля, изтеглете ръкописите, които преглеждате, за офлайн четене преди Сряда, 01 юли 2020 г. в 19:00 ч.
  • Редактори: Няма достъп до вашия потребителски акаунт за назначаване на рецензенти или вземане на решения.
  • Копиратори: Няма достъп до потребителски акаунт. Моля, изтеглете ръкописи, които сте копирали преди Сряда, 01 юли 2020 г. в 19:00 ч.

JMIR Рак

Копирайте цитата в клипборда

Експортиране на метаданни

Копирайте цитата в клипборда

Изтегли:

Позовавайки се на този член

Щракнете с десния бутон, за да копирате или натиснете: ctrl + c (cmd + c на mac)

Публикувано на 19.05.20 г. в том 6, № 1 (2020): януари-юни

Предпечатки (по-ранни версии) на тази статия са достъпни на http://preprints.jmir.org/preprint/16974, публикувана за първи път на 26 март 2020 г.

Тази статия е в следния брой на електронна колекция/тема:

Оригинална хартия

Експресия на гени, свързани с боравенето с липиди и парадокса на затлъстяването при меланома: Анализ на база данни

1 Катедра по анатомия, хистология, съдебна медицина и ортопедия, Университет Сапиенца в Рим, Рим, Италия

2 Istituto Dermopatico dell’Immacolata - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, IDI-IRCCS, Рим, Италия

* тези автори са допринесли еднакво

Автора за кореспонденция:

Клаудия Джампиетри, д-р

Катедра по анатомия, хистология, съдебна медицина и ортопедия

Университет Сапиенца в Рим

Via A Borelli, 50

Телефон: 39 064991 8059

РЕЗЮМЕ

Контекст: Публично достъпните геномни и транскриптомични данни в бази данни с възможност за търсене позволяват на изследователите да разследват специфични медицински проблеми при хиляди пациенти. Много проучвания подчертават ролята на липидите в инициирането и прогресирането на рака и съобщават за хранителни интервенции, насочени към подобряване на прогнозата и оцеляването. Следователно има нарастващ интерес към ролята, която приемът на мазнини може да играе при рака. Известно е, че има връзка между ИТМ и оцеляването при пациенти с рак и че има връзка между диетата с високо съдържание на мазнини и повишения риск от рак. Известно е, че при някои видове рак, като колоректален рак, затлъстяването и високият прием на мазнини увеличават риска от започване и прогресиране на рака. Напротив, при пациенти, подложени на лечение за меланом, по-високият ИТМ неочаквано действа като защитен фактор, а не като рисков фактор; това явление е известно като парадокс на затлъстяването.

Цел: Целяхме да идентифицираме молекулярния механизъм, лежащ в основата на парадокса на затлъстяването, с очакването, че това може да посочи нови ефективни стратегии за намаляване на рисковите фактори и подобряване на защитните подходи.

Методи: За да се определят гените, потенциално участващи в този процес, ние изследвахме експресионните стойности на свързани с липидите гени при пациенти с меланом или колоректален рак. Използвахме налични данни от 2990 пациенти от 3 публични бази данни (IST [In Silico Transcriptomics] Online, GEO [Gene Expression Omnibus] и Oncomine) при анализ, който включваше 3 последователни стъпки за валидиране. От тази група данни от 1410 индивида са анализирани в базата данни IST Online (208 пациенти с меланом и 147 здрави контроли, както и 991 пациенти с колоректален рак и 64 здрави контроли). В допълнение, 45 меланома, 18 невуси и 7 здрави кожни биопсии бяха анализирани в друга база данни, GEO, за потвърждаване на данните от IST Online. Накрая, използвайки базата данни Oncomine, бяха анализирани 318 пациенти с меланом (312 контроли) и 435 пациенти с колоректален рак (445 контроли).

Резултати: В първата и втората изследвана база данни (съответно IST Online и GEO), пациентите с меланом постоянно показват значително (P Заключения: Наблюдаваната по-ниска експресия на гени като CD36 и FABP4 при меланом може да намали клетъчната интернализация на мазнините и следователно да направи пациентите с меланом по-малко чувствителни към висок хранителен прием на мазнини, обяснявайки отчасти парадокса на затлъстяването, наблюдаван при пациенти с меланом.

JMIR Рак 2020; 6 (1): e16974

Цитат

КЛЮЧОВИ ДУМИ

  • генната експресия;
  • парадокс на затлъстяването;
  • меланом, колоректален рак;
  • CD36;
  • FABP;
  • транскриптомен анализ;
  • публични бази данни

Въведение

Целта на това проучване беше да се изследва експресията на гени, свързани с обработката на липиди, за да се анализира молекулярната основа на парадокса на затлъстяването, наблюдаван при меланома.

Методи

Общ преглед

Изследването е проведено в 3 стъпки: (1) е извършена стъпка за подбор на публична база данни, IST (In Silico Transcriptomics) Online, за идентифициране на гени от потенциален интерес; (2) данните, събрани в началната стъпка на подбор, са били валидирани в стъпка за първоначално валидиране с друга база данни, GEO (Gene Expression Omnibus); и (3) данните бяха допълнително валидирани в последваща стъпка на втория кръг на валидиране с трета база данни (Oncomine). Таблица 1 показва базите данни, използвани през целия процес, и видовете пациенти, изследвани във всяка стъпка.

Фаза на проучване и набор от данниТип и подтип на ракаПроби от рак, nКонтролни проби, nБаза данни
ИзборIST (In Silico Transcriptomics) онлайн

Меланом и нормална кожаМеланом208147
Колоректален рак и контролКолоректален рак99164
Първи валидационен кръгGEO (Gene Expression Omnibus)

Меланом и нормална кожа (набор от данни GDS1375)Меланом4525
Втори кръг за валидиранеOncomine

ДНК-TCGAМеланом318312
ДНК-TCGAКолоректален рак


Аденокарцином на дебелото черво212445

Ректален аденокарцином90445

Муцинозен аденокарцином на дебелото черво37445

Аденокарцином на цекума65445

Ректален муцинозен аденокарцином7445

Ректосигмоиден аденокарцином24445

Статистически анализ

В рамките на разпръснатите участъци, получени от анализа на базата данни IST Online, броят на пациентите, попадащи над или под избрания праг, се отчита и анализира съгласно точния тест на Fisher, използвайки GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, Inc).

Други статистически анализи бяха извършени върху стойностите на израза, получени чрез заявка за базата данни GEO. Данните бяха анализирани с дисперсионен анализ и беше извършен анализ на линейната тенденция от проби от здрави до невуси към меланом, и двете с GraphPad Prism 5. Прагът за статистическа значимост беше зададен при P Таблица 2 показва резултатите и показва статистическата значимост на разпределение над или под дадения праг, според точния тест на Fisher, както за меланом, така и за колоректален рак за всички 8 изследвани гена. Стойността на прага е избрана като стойност, която най-добре различава най-голямата популация в контролите. Използвани са следните прагови стойности: CD36: 1000; МАРКО: 150; FABP1: 100 при меланом и 1000 при колоректален рак; FABP2: 100; FABP3: 250; FABP4: 2000; FABP6: 200; FABP7: 500. FABP5 не се появява в базата данни IST Online.

Интересното е, че 4-те гена, които имаха значителна разлика в меланома, не се различаваха значително при пациенти с колоректален рак спрямо здрави контроли, което показва, че разликата, наблюдавана при меланома, изглежда е специфична за рака.

Фигура 1 показва експресионните стойности на 5-те гена, които имат значителни разлики в меланома спрямо здравите кожни контроли (CD36, МАРКО, FABP4, FABP6, и FABP7). Значимостта на разпределението, отчетено в таблица 2, се изчислява чрез преброяване на броя на индивидите, падащи под или над праговете, посочени от пунктираните линии. Изразът на CD36, МАРКО, FABP4, FABP6, и FABP7 в проби от меланом и биопсии на здрава кожа се визуализират, според данни, получени от базата данни IST Online.

Тези данни показват, че пробите от меланом показват значително по-ниска експресия на гени, участващи в усвояването на мастните киселини (CD36 и МАРКО) и вътреклетъчно свързване на мастни киселини (FABP4 и FABP7) в сравнение със здрави контроли и това явление не е наблюдавано в набор от данни за колоректален рак.

ГенРегулация при меланом спрямо контролаP стойностРегулация при колоректален рак спрямо контролаP стойност
CD36Понижаване на регулацията .99

Първи валидационен кръг

Данните, събрани от базата данни IST Online, бяха потвърдени в друга база данни, GEO. Стойностите на експресия при меланом са получени от набора от данни GDS1375, както е подробно описано в раздела Методи. Фигура 2 показва, че стойностите на израза на CD36, МАРКО, FABP4, и FABP7 са значително намалени в проби от меланом (n = 45) в сравнение с биопсии на невуси (n = 18) и здрава кожа (n = 7). Значителен (P Таблица 2), показа слабо, незначително увеличение в базата данни на ГЕО (Фигура 2).

Фигура 2. Израз на CD36, МАРКО, FABP4, FABP6, и FABP7 при меланоми, невуси и здрави кожни биопсии от набора от данни GDS1375 в базата данни GEO (Gene Expression Omnibus). Промените, наблюдавани в базата данни GEO, бяха в същата посока, както се наблюдават в онлайн базата данни IST (In Silico Transcriptomics) за всички гени, с изключение на FABP6. Статистическата значимост е изчислена чрез дисперсионен анализ. Вижте тази фигура

Втори кръг за валидиране

Четирите гена, валидирани в GEO, бяха допълнително изследвани в трета публична база данни, Oncomine. Таблица 3 показва статистическата значимост на промяната на броя на копията на log2 в данните за изразяване на набора от данни DNA-TCGA от пациенти с меланом и колоректален рак в сравнение със здрави контроли, както е анализирано в базата данни Oncomine. Този анализ потвърди значителни разлики в CD36 и FABP4 експресия при меланом спрямо контрола и няма значителна разлика при колоректален рак.

ГенP стойности за набора от данни за меланома DNA-TCGAP стойности за набора от данни DNA-TCGA за колоректален рак
CD36 .99
МАРКО.58> .99
FABP4 .99
FABP7> .99.04

След това беше проведено окончателно разследване с помощта на публичната база данни на човешкия протеинов атлас. Въпреки че потенциалните роли на гените, изследвани в това проучване, не са проверени при меланома, техните роли са потвърдени при други видове рак. По-конкретно, увеличен CD36 нивата на генна експресия показват неблагоприятна прогностична стойност при 354 пациенти с рак на стомаха (P 21, 22]. Иницииращите метастази клетки се показват високо CD36 нива, което може да показва решаващ принос на липидите в храната за насърчаването на метастази [23]. Освен това, както вече демонстрирахме, стволовите клетки на меланомния рак показват по-високи вътреклетъчни неутрални липиди, по-високо активиране на липогенезата и по-нисък автофагичен поток [24]. Тези данни показват сложен молекулярен апарат, който позволява на меланомните клетки да регулират фино съхранението и мобилизацията на мастни киселини в зависимост от метаболитната среда и нивото им на диференциация.

Продължават по-обширни анализи на други видове рак и на по-голям списък от съответни липидно свързани гени; въпреки това, резултатите от това проучване могат да разкрият някои от молекулните механизми, отговорни за парадокса на затлъстяването, наблюдаван при меланома.

Благодарности

Благодарим на професор Eugenio Gaudio (Sapienza University) за озаряващите мозъчни бури, които повишават интереса ни към молекулярните механизми, свързващи растежа на раковите клетки и липидния метаболизъм. Тази работа беше подкрепена от грант за сътрудничество между Италия и Индия (Университет Сапиенца) на CG и от RC 2018 от Министерството на здравеопазването на AF.

Принос на авторите

CG допринесе за концептуализацията и писането. LT и FS проведоха извличане на данни. FS анализира данните и LT написа първоначалния проект. AF допринесе за интерпретирането и писането на данни. CG и AF осигуриха надзор.

Конфликт на интереси

Препратки

Съкращения

B2M: бета-2 микроглобулин
FABP: протеин, свързващ мастните киселини
ГЕО: Gene Expression Omnibus
IST: В Silico Transcriptomics
МАРКО: макрофаги рецептор с колагенова структура
PI3K: фосфоинозитид 3-киназа
PUFA: полиненаситени мастни киселини

Редактиран от G Eysenbach; подаден на 08.11.19; рецензиран от S Pesälä, J Fan; коментари към автор 17.03.20; преработена версия, получена на 19.03.20; приета 21.03.20; публикувано на 19.05.20