C.F.R.-C. и V.W.D. допринесе еднакво за тази работа.

индуцирано

Резюме

ОБЕКТИВЕН Признава се, че има забележителна променливост в системния отговор на диети с високо съдържание на мазнини (HF), която не може да бъде напълно обяснена с генетични фактори. Освен това усложненията на бременността, водещи до вътрематочно ограничаване на растежа (IUGR), са свързани с повишен риск от развитие на метаболитен синдром (MetS) по-късно в живота. По този начин ние предположихме, че потомството, родено с IUGR, показва постоянни метаболитни промени, които ги правят по-податливи на индуцирана от HF диета MetS.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА SD плъхове, родени нормални (контролни) или с индуцирана от хипоксия IUGR, са рандомизирани на диети с ниско съдържание на мазнини (10% мазнини) или HF (45% мазнини). След 9-седмично хранене бяха оценени физиологичните и молекулярните пътища, включени в MetS.

РЕЗУЛТАТИ Потомството на IUGR показва намален енергиен прием и физическа активност спрямо контролите. При потомство, хранено с високочестотна диета, IUGR се свързва с намалено общо съдържание на телесни мазнини, относително увеличение на интраабдоминалното отлагане на мазнини и размера на адипоцитите, увеличаване на плазмените концентрации на гладно на лептин, триглицериди и свободни мастни киселини и повишена концентрация на триглицериди и керамиди както в черния дроб, така и в скелетните мускули. Тези промени в липидната хомеостаза са придружени от in vivo инсулинова резистентност и нарушен глюкозен толеранс и са свързани с повишено фосфорилиране на протеин киназа C θ, инхибиране на инсулиновия рецепторен субстрат 1 и намалено активиране на протеин киназа В (ПКБ; известен също като Akt) в черния дроб и скелетните мускули в отговор на инсулин.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ IUGR подобрява специфичните вредни метаболитни реакции към високочестотна диета. Нашите резултати показват, че потомството, родено с IUGR, може да изисква специално внимание и проследяване, за да предотврати ранното появяване на MetS.

Делът на младите възрастни със затлъстяване се е увеличил драстично през последните десетилетия. Освен това няколко патологии, свързани със затлъстяването, достигат рекордно разпространение сред младите хора и водят до значителни разходи за здравната система (1). Въпреки че повечето елементи на метаболитния синдром (MetS) имат сложна патофизиология, характеризираща се както със силно влияние на наследствени фактори (2), така и с променливи на околната среда (3), ясно е, че поведения като намалена физическа активност и консумация на високо съдържание на мазнини (СН) ) и хиперкалоричните западни диети също играят важна роля в тяхната патофизиология (4). Интересното е, че има огромна променливост в отговорите на различни индивиди на подобни условия на околната среда, храненето и поведението (5), които преди всичко се дължат на генетични различия (6). Все повече доказателства сочат, че неблагоприятните условия на околната среда през решаващите периоди на развитие също могат да предразположат индивидите да показват различни компоненти на MetS в зряла възраст (7).

Използвайки добре охарактеризиран експериментален миши модел на IUGR, индуциран от хипоксия, който имитира усложнения, често наблюдавани по време на бременност при хора, преди това показахме, че възрастните IUGR потомци, родени от хипоксична среда, имат нарушена съдова функция (20, 21), имат повишена сърдечна чувствителност към исхемия/реперфузионно увреждане (22) и развиват хипертрофия на лявата камера (само при мъжете) и диастолна дисфункция (както при мъжете, така и при жените) с напредване на възрастта на плъховете (20,23). Взети заедно, тези резултати предполагат, че самото стареене представлява стрес, който засяга потомството, родено с IUGR, с по-голяма тежест (23). Освен това, по време на пилотно проучване, използващо IUGR-модел, индуциран от хипоксия, ние забелязахме, че по време на стареенето, мъжкото потомство на IUGR има тенденция да натрупва повече перикардна и интраабдоминална мастна тъкан спрямо контролите, съобразени с пола и възрастта. За да се проучат потенциалните дългосрочни ефекти на пренаталната фетална хипоксия, целите на това проучване бяха да се изследва дали IUGR, индуциран от хипоксия, повишава податливостта към затлъстяване, дислипидемия и инсулинова резистентност при млади възрастни плъхове, изложени на високочестотна диета, и да изследва пътищата на сигнална трансдукция които могат да допринесат за дългосрочните метаболитни ефекти на раждането от бременност, усложнена с IUGR.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Индуциран от хипоксия IUGR модел.

Женски SD плъхове са получени на 3-месечна възраст (Чарлз Ривър, Квебек, Канада), аклиматизирани и след това чифтосани в рамките на съоръжението за животни. По време на бременността на плъховете се даваше свободен достъп до вода и стандартна лабораторна миша храна (LabDiet Ref. 5001; 3,02 kcal/mg, 23% протеин, 4,5% мазнини, 6% фибри). На 15-ия ден от бременността плъховете са рандомизирани, за да продължат в нормални условия на околната среда (контроли, n = 6) или са поставени в камера, непрекъснато инфузирана с азот, за да се поддържа концентрация на кислород от 11,5% през последните 6 дни от бременността (IUGR, n = 6) (20,23,24). Както беше описано по-рано (22), язовирите, изложени на хипоксична среда, показват намаляване на приема на храна (~ 40%); те обаче също показват значително намаляване на физическата активност. По време на раждането котилата бяха намалени до осем малки мъжки, които след това бяха отбити на 3-седмична възраст и настанени по две на клетка. Всички процедури в това проучване са одобрени от Комитета за хуманно отношение към животните към Университета на Алберта.

Диетично затлъстяване и MetS.

След отбиването мъжките потомци от всяка експериментална група (контроли, n = 36; IUGR, n = 36) бяха разпределени на случаен принцип, за да получат или нискомаслена (LF) диета (10% мазнини, Research Diets D12450B) или HF диета ( 45% мазнини, Research Diets D12451), както ние и други групи (25,26) описахме по-рано (подробни диетични състави са дадени в допълнителна таблица 1). Следователно бяха създадени четири различни експериментални групи: контролно потомство, получаващо НЧ диета (n = 18 от шест котила), контролно потомство, получаващо HF диета (n = 18 от шест котила), IUGR потомство, получаващо LF диета (n = 18 от шест котила), и IUGR потомство, получаващи високочестотна диета (n = 18 от шест котила). След това плъховете бяха разпределени на случаен принцип към три възможни експериментални подгрупи (обозначени A, B или C), които определяха измерванията, извършени върху тези животни. Тъй като всички плъхове, включени във всяка експериментална група, принадлежат към различно котило, ние използвахме потомството като единица за анализ. Плъховете получават свободен достъп до двете диети. Девет седмици след отбиването са проведени експериментални анализи. Продължителността на хранителната интервенция е избрана въз основа на предишни проучвания при гризачи, които демонстрират индуцирането на няколко метаболитни промени, използвайки подобни хранителни обиди (27).

Анализ на приема на храна, телесно тегло и телесен състав.

След отбиването два пъти седмично се измерва приемът на храна и телесното тегло за всички животни. След 9 седмици хранителна намеса, телесният състав беше определен при потомството от подгрупа С, като се използва анализатор на състава на цялото тяло Minispec (Burker Minispec LF90 II, Хамилтън, Онтарио, Канада).

Физическа активност, консумация на кислород и съотношение на дихателния обмен (подгрупа А).

Консумацията на кислород (V o 2), производството на CO2 (V co 2) и производството на топлина са получени чрез индиректна калориметрия с помощта на цялостната лабораторна система за наблюдение на животните (метаболитна клетка; Oxymax/CLAMS; Columbus Instruments, Columbus, OH). Физическата активност се наблюдава чрез двуосно детектиране (X, Z) с помощта на инфрачервена технология за фотоклетки. Общата физическа активност се изчислява чрез добавяне на Z броя (отглеждане) към общия брой, свързан с амбулаторно движение и типично поведение.

Определяне на циркулиращите фактори (подгрупи B и C).

Ефект на IUGR и диетата върху телесния състав след 9-седмична диета, определена от Minispec (A), обща интраабдоминална мазнина, коригирана според телесното тегло (B), и общото тегло на мазнините, изчислено от Minispec (C). Представителни снимки на мастната тъкан на яйчниците (увеличение 40 ×) (D) и средния интраабдоминален диаметър на адипоцитите (E). LF диета: 10% мазнини, 3,85 kcal/g; СН диета: 45% мазнини, 4,73 kcal/g. * Стойностите на Р до всеки етикет представляват значимостта в ефекта за всеки източник на вариация (диета или IUGR), изчислена от ANOVA. † P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Циркулиращи концентрации на глюкоза и адипокин в контролни и IUGR плъхове, хранени с LF и HF диети

Ефекти на IUGR и високочестотната диета върху циркулиращите и тъканните липиди.

Както се очаква, HF диетата повишава плазмените и тъканните липидни концентрации както при контролните, така и при IUGR плъховете (Таблица 2). Въпреки това, плъховете IUGR показват по-тежка хиперлипидемия от контролните плъхове. В допълнение, HF-хранените плъхове IUGR също показват по-високи концентрации на триацилглицерол и керамиди в черния дроб и гастрокнемиалните мускули, отколкото HF-хранените контролни потомци (Таблица 2).

Концентрации на циркулиращи и тъканни липиди на контролни и IUGR плъхове, хранени с LF и HF диети

Ефекти на IUGR и високочестотната диета върху глюкозната хомеостаза.

Въпреки че 9-седмичната високочестотна диета не е довела до хипергликемия на гладно в никоя от експерименталните групи, потомците, получаващи високочестотна диета, са имали по-високи плазни концентрации на инсулин на гладно и HOMA индекси от плъховете, хранени с диета с НЧ (Таблица 1). В съответствие с нормалните концентрации на плазмена глюкоза и инсулин на гладно, изхвърлянето на глюкоза в цялото тяло и инсулиновият толеранс са сходни при двете групи плъхове, получаващи LF диета (Фиг. 3А и С). За разлика от тях, високочестотната диета намалява глюкозния толеранс и нарушава отговора на инсулин и в двете групи плъхове спрямо тези, хранени с диета с НЧ. Интересно е обаче да се отбележи, че нарушеното изхвърляне на глюкоза и чувствителността към инсулин са били значително по-изразени при потомци на плъхове, родени с IUGR и получаващи HF диета, отколкото при контролите при подобни диетични условия (Фиг. 3В и D).

IUGR, СН диета и нарушен метаболизъм на глюкозата.

Като се има предвид, че възпалението е идентифицирано като потенциален медиатор на индуцирана от затлъстяване инсулинова резистентност (47), интересно е, че не са наблюдавани разлики в възпалителните маркери сред групите. Тъй като тези параметри са измерени в началото на живота след кратка хранителна интервенция (9 седмици диета), възможно е при тези животни все още да не е установен провъзпалителен фенотип. Интересното е, че в този момент промените в хомеостазата на инсулина бяха забележими, което предполага, че основните синергични ефекти на IUGR и HF диетата върху глюкозната хомеостаза може да не бъдат медиирани чрез възпалителни пътища.

Едно ограничение на нашия миши модел на IUGR, предизвикан от хипоксия, е, че хипоксичната обида засяга не само плодовете, но и язовира; поради това трябва да се има предвид и потенциалното взаимодействие между реакциите на плода и майката към хипоксия. Въпреки тези потенциални объркващи променливи, индуцираният от хипоксия IUGR миши модел, използван в това проучване, е широко характеризиран (20,22,23,48) и е единствената неинвазивна техника, която е на разположение за индуциране на изобарна фетална хипоксия при гризачи.

В заключение, нашето проучване предоставя сериозни доказателства в подкрепа на програмните ефекти на IUGR, индуциран от хипоксия, върху метаболитната функция, като причинява промяна в реакцията на мастната тъкан към високочестотна диета и увеличава тежестта на индуцирана от диетата адипоцитна дисфункция и инсулинова резистентност. Нашите резултати показват, че пренаталните обиди, причиняващи IUGR, биха могли да изиграят основна роля при определянето на дългосрочния системен отговор на СН диети. Наистина нашите резултати показват, че ранното метаболитно програмиране би могло да допринесе за наблюдаваната променливост в отговора на хранителни интервенции и би могло да допринесе за развитието на сърдечно-съдови и метаболитни заболявания по-късно в живота, особено в среди, където преобладават СН диети (49).

ПРИЗНАВАНИЯ

Тази работа беше подкрепена с грант за научни изследвания от Института за изследване на здравето на жените и децата и Канадските институти за здравни изследвания и награда за персонал от Фондация за сърце и инсулт на Канада (H&S).

C.F.R.-C., V.W.D. и J.S.M. бяха подкрепени от H&S и Фондацията за медицински изследвания Alberta Heritage (AHFMR). C.F.R.-C. е стипендиант на Стратегическата програма за обучение в областта на здравето на майките, плода и новороденото и специалистите по сърдечно-съдови изследвания на Tomorrow’s Research. S.D.P. е нов изследовател на H&S. J.R.B.D. е старши стипендиант на AHFMR и канадски изследователски катедра по молекулярна биология на сърдечните заболявания и метаболизма. S.T.D. е учен на AHFMR и канадски изследователски стол в областта на сърдечно-съдовото здраве на жените.

Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.