Rainer J Klement

1 Катедра по радиационна онкология, Университетска болница във Вюрцбург, D-97080 Вюрцбург, Германия

Улрике Камерер

2 Катедра по акушерство и гинекология, Университетска болница във Вюрцбург, D-97080 Вюрцбург, Германия

Резюме

В този преглед ние разглеждаме възможните благоприятни ефекти на диетите с ниска СНО за профилактика и лечение на рака. Акцент ще бъде поставен върху ролята на инсулиновото и IGF1 сигнализиране в туморогенезата, както и променените хранителни нужди на пациенти с рак.

Въведение

Диета на съвременните ловци

Данните от 229 сдружения на ловци-събирачи, включени в ревизирания Етнографски атлас, показват, че диетите на ловци-събирачи се различават от типичните западни в основно два аспекта: първо, силно разчитане на животински храни (45-65% от енергията или Е%) и второ, консумацията на растителни храни с нисък ГИ като зеленчуци, плодове, семена и ядки [7]. Това е в съответствие със стабилни изотопни изследвания на човешки фосили [8,9]. В резултат на това количеството и видът на въглехидратите в типичната западна диета се различават значително от тези, към които се адаптират нашите гени. По-специално, Cordain и колеги изчисляват, че съвременните ловци-събирачи получават около 22-40 E% от CHO и 19-30 E% от протеини, което е съответно по-ниско и по-високо от препоръчаното от западните агенции по храните. Наскоро Ströhle & Hahn потвърдиха, че енергията, получена от CHOs - въпреки че зависи от географската ширина и екологичната среда - в съвременните ловци-събирачи е значително по-ниска, отколкото в западните общества [10]. Високият прием на CHO, по-специално под формата на захар и други храни с висок GI, е свързан със съвременни заболявания като метаболитен синдром [11], болест на Алцхаймер [12,13], дегенерация на катаракта и макула [14-16] и подагра [ 17]. Интригуващо е, че с възможно изключение на болестта на Алцхаймер [18], появата и прогнозата на рака изглежда положително свързани както с разпространението на тези заболявания [19-28], така и с GI и гликемичния товар (GL) на диетата [29-32 ]; това предполага възможна роля на високия прием на СНО и при рак.

В този преглед ще представим някои аргументи, които подкрепят хипотезата, че намаляването на количеството на СНО в диетата може да има пряко благоприятно въздействие върху профилактиката и лечението на злокачествени заболявания. Основният фокус ще бъде върху много ниски СНО, кетогенни диети като ефективна поддържаща терапия за пациенти с рак.

Метаболизъм на туморни клетки - всичко е свързано с глюкозата

Възможни причини за "ефекта на Варбург"

въглехидратите

PET изображение на пациент с ляв централен белодробен карцином (стрелки). Обърнете внимание и на високото поглъщане на FDG от бъбреците (фигура D), мозъка и миокарда (фигура E). Източник: PET/CT Imaging Center, Университетска болница във Вюрцбург.

HIF-1α е допълнително важен за адаптирането към хипоксия чрез увеличаване на експресията на гликолитични ензими, включително GLUT1 и хексокиназа (HK) II, както и няколко ангиогенни фактора [49,52]. Наблюдението, че някои злокачествени клетки са способни да използват както гликолиза, така и OXPHOS при аеробни условия, се приема, за да се аргументира, че митохондриалната дисфункция сама по себе си не е достатъчна причина за ефекта на Варбург [53]. Всъщност соматичните мутации в повечето онкогени и туморни супресорни гени са показали, че пряко или косвено активират гликолизата дори в присъствието на кислород. Както е описано по-горе, те го правят главно чрез хиперактивиране на основните метаболитни сигнални пътища, като например инсулиноподобен растежен факор-1 рецептор (IGFR1) -инсулинов рецептор (IR)/PI3K/Akt/mTOR сигнален път (Фигура (Фигура 2). 2 ). По принцип хиперактивацията на този път може да възникне в няколко точки от промени в протеини нагоре (рецептор) или надолу (трансдюсер) и/или нарушаване на веригите с отрицателна обратна връзка чрез мутации на загуба на функция в гените-супресори [44,45,54 ]. По този начин генетичните промени в онкогените и тумор-супресорните гени са втората възможна причина за ефекта на Варбург.

Пътят на IGF1R-IR/PI3K/Akt/mTOR и манипулирането му чрез диета. Повишаването на концентрацията на глюкоза в кръвта води до секреция на инсулин с последващо повишаване на свободния IGF1. Свързването на инсулин и IGF1 с техните рецепторни тирозин кинази индуцира автофосфорилиране на последната, което води до последващо активиране на PI3K по един от поне три различни пътя [54]. По-нататък по веригата, PI3K сигнализирането причинява фосфорилиране и активиране на серин/треонин киназа Akt (известна също като протеин киназа В). Akt активира мишена на рапамицин за бозайници (mTOR), която сама по себе си индуцира аеробна гликолиза чрез регулиране на възходящите ключови гликолитични ензими, по-специално чрез нейните ефекти надолу по веригата c-Myc и индуцируем фактор на хипоксия (HIF) -1α. mTOR се влияе отрицателно чрез активиране на AMPK, което може да бъде постигнато чрез диетични ограничения [67]. Освен това, in vivo се обсъжда възможно отрицателно взаимодействие между инсулин и AMPK [60].

Като трети механизъм, при напреднала туморогенеза, индуцирана от мутация стабилизация на HIF-1α възниква поради липса на кислород в хипоксичните туморни области и допринася за повишена гликолиза. Пролиферацията на агресивни тумори протича твърде бързо за едновременна васкуларизация, така че да се развият хипоксични области. Тъй като коефициентите на дифузия за глюкозата са по-големи, отколкото за кислорода, тези региони разчитат силно на гликолизата. Хипоксичните ракови клетки са особено радио- и химиоустойчиви. При PET-проучвания туморните зони с високо поглъщане на FDG са последователно свързани с лоша прогноза [55,56] и сега се разглеждат като важни биологични целеви обеми за получаване на повишаване на дозата при радиационно лечение [57].

Въздействието на инсулина и IGF1

Гликолиза: полезно за туморните клетки

Наличността на глюкоза като стимулатор на растежа на рака

Косвени ефекти от наличието на глюкоза

Освен доставянето на повече глюкоза в туморната тъкан, хипергликемията има и два други важни отрицателни ефекта за гостоприемника: Първо, както посочват Ely и Krone, дори умерено повишаване на кръвната захар, тъй като те обикновено се случват след хранене от западна диета, конкурентно влошават транспорта на аскорбин киселина в имунните клетки [88,91]. Аскорбиновата киселина е необходима за ефективна фагоцитоза и митоза, така че имунният отговор към злокачествените клетки да бъде намален. Второ, доказано е in vitro и in vivo, че хипергликемията активира моноцити и макрофаги, за да произвежда възпалителни цитокини, които играят важна роля и за прогресията на рака [92-94] (виж по-долу). Трето, високите плазмени концентрации на глюкоза повишават нивата на циркулиращ инсулин и свободен IGF1, два мощни антиапоптотични и растежни фактора за повечето ракови клетки [60]. Свободният IGF1 се повишава поради намалена транскрипция на IGF свързващ протеин (IGFBP) -1 в черния дроб, медииран от инсулин [95]. Поради експресията на GLUT2, β-клетките на панкреаса са много чувствителни към концентрацията на глюкоза в кръвта и рязко увеличават секрецията си на инсулин, когато последният надвишава нормалното ниво на

5 mM. В типичната западна диета, състояща се от три хранения на ден (плюс от време на време богати на СНО закуски и напитки), това означава, че нивата на инсулин са повишени над изходното ниво на гладно през по-голямата част от деня. И инсулинът, и IGF1 активират пътя PI3K/Akt/mTOR/HIF-1α чрез свързване към IGF1 рецептора (IGF1R) и инсулиновия рецептор (IR), съответно (Фигура (Фигура2). 2). Освен това инсулинът стимулира освобождаването на провъзпалителния цитокин интерлевкин (IL) -6 от човешките адипоцити [96]. По този начин би могло да се предположи, че диета, която многократно повишава нивата на кръвната захар поради висок GL, осигурява допълнителни стимули за растеж на неопластичните клетки. В това отношение Venkateswaran et al. са показали в ксенографтен модел на рак на простатата при човека, че диета с високо съдържание на СНО стимулира експресията на IRs и фосфорилирането на Akt в туморната тъкан в сравнение с диета с ниско съдържание на СНО [97]. При колоректална [27], простатна [24] и ранен стадий на рак на гърдата [23,98] високи инсулин и ниски нива на IGFBP-1 са свързани с лоша прогноза. Тези открития отново подчертават значението на контрола върху кръвната захар и оттам нивата на инсулин при пациенти с рак. Диетичните ограничения и/или намаленият прием на CHO са ясни стратегии за постигане на тази цел.

Променени хранителни нужди на пациенти с рак

Развитие на кахектичното състояние чрез продължително възпалително сигнализиране. Метаболизмът на глюкозата в периферните тъкани е нарушен още в ранните етапи, докато чернодробната глюконеогенеза се увеличава по време на прогресията на тумора на по-късните етапи.

Мазнини и кетонни тела: анти-кахектични ефекти

Клинични проучвания върху мазнини и кахексия

Ползите от леката кетоза

Изследването на Breitkreuz et al. показва, че кетозата може да не е необходима за подобряване на кахектичното състояние на пациенти с рак. През последните години обаче се появяват повече доказателства както от животински, така и от лабораторни проучвания, сочещи, че пациентите с рак могат да се възползват допълнително от много нисък CHO KD. В техните модели на мишки Tisdale et al. вече отбеляза, че KD не само отслабва кахектичните ефекти на тумора, но също така, че туморите нарастват по-бавно (въпреки че те не го приписват на директен антитуморен ефект на β-хидроксибутират). Инхибирането на растежа на тумора чрез KD вече е установено в много животински модели, подкрепено е от няколко клинични случая и лабораторни проучвания са започнали да разкриват основните молекулни механизми.

Проучвания ин витро

Преди повече от 30 години Magee et al. бяха първите, които показаха, че лечението на трансформирани клетки с различни, макар и надфизиологични концентрации на β-хидроксибутират предизвиква дозозависимо и обратимо инхибиране на клетъчната пролиферация [116]. Тълкуването им на резултатите, които ". кетонните тела пречат както на навлизането на глюкоза, така и на метаболизма на глюкозата. '' е потвърдено и допълнително уточнено от Fine et al., които свързват инхибирането на гликолизата в присъствието на изобилие кетонни тела с свръхекспресията на разединяващ протеин-2 (UCP-2), митохондриален дефект, възникващ в много туморни клетки [ 127]. В нормалните клетки обилните ацетил-КоА и цитрат от разграждането на мастни киселини и кетонни тела биха инхибирали ключовите ензими на гликолизата, за да осигурят стабилни нива на АТФ; в туморните клетки обаче същото явление би означавало намаляване на производството на АТФ, ако компенсаторното производство на АТФ в митохондриите е било нарушено. За няколко клетъчни линии на рак на дебелото черво и гърдата, Fine et al. показа, че количеството загуба на АТФ при лечение с ацетоацетат е свързано с нивото на експресия на UCP-2.

Съвсем наскоро Maurer и сътр. демонстрира, че глиомните клетки - макар и да не са повлияни отрицателно от β-хидроксибутират - не са в състояние да използват това кетонно тяло като заместител на глюкозата, когато гладуват от последната, за разлика от доброкачествените невронални клетки [128]. Това подкрепя хипотезата, че при ниски концентрации на глюкоза кетонните тела могат да служат на доброкачествени клетки като заместител на метаболитните нужди, като същевременно не предлагат такава полза за злокачествените клетки.

Изследвания върху животни

маса 1

Проучвания върху животни, които са изследвали ефектите на KD върху прогресията на тумора и преживяемостта на гостоприемника

Във всички случаи до един контролните диети съдържат минимум 40% CHO. Започването на диета се отнася до времето на плантация на туморни клетки.

SCID = тежка комбинирана имунна недостатъчност; C/P/F = съотношение на СНО: протеин: мазнини; E% = процент на енергия; BW = телесно тегло; BG = кръвна глюкоза

1 плюс не уточнени допълнително пелети на 5, 8 и 11/2 дни плюс 3 mg/ml бета-хидроксибутират в питейна вода/3 контроли бяха хранени с KD ad libitum, не високо-CHO/4 подобни резултати за Rag2M мишки, носещи човешки колоректален HCT-116 тумори/apbpcpdp> NCT00575146), който беше представен на срещата на ASCO през 2010 г. [141], показа добра осъществимост и предложи известна антитуморна активност. Протоколът от друго клинично интервенционно изпитване (проучване RECHARGE,> NCT00444054) за лечение на пациенти с метастатичен рак чрез диета с много ниско съдържание на СНО е публикуван през 2008 г. [142], а предварителните данни от това проучване, представени на срещата на ASCO през 2011 г., показват ясна връзка между стабилност на заболяването или частична ремисия и висока кетоза, независимо от загуба на тегло и несъзнателно ограничаване на калориите на пациентите [136]. Докато рандомизирано проучване за лечение на патенти за рак на простатата, прилагащо диетата на Аткинс (> NCT00932672) в момента набира пациенти в университета Дюк, друго проучване, публикувано в базата данни за клинични изпитвания (ClinicalTrials.gov), все още не е отворено за набиране (> NCT01092247 ). Съвсем наскоро две проучвания от фаза I, прилагащи кетогенна диета, базирана на KetoCal ® 4: 1, започнаха набиране в Университета в Айова, предназначено за лечение на пациенти с рак на простатата (KETOPAN,> NCT01419483) и недребноклетъчен рак на белия дроб (KETOLUNG,> NCT01419587 ). По този начин в бъдеще трябва да са налични няколко данни, за да се прецени дали този вид хранене е полезно като поддържаща или дори терапевтична възможност за лечение на пациенти с рак.

Има ли роля за ограничаването на въглехидратите в превенцията на рака?

"Превенция на рака" може да се отнася или до инхибиране на канцерогенезата сама по себе си, или - след като клетките са преминали към злокачествено заболяване - достатъчно забавяне на растежа на тумора, така че той да остане неоткрит и асимптоматичен по време на живота на субекта. Има доказателства, че дори умереното ограничение на СНО може да повлияе положително и на двата механизма чрез различни пътища. Пътят на IGF1R-IR вече е обсъден: след като настъпи потенциално канцерогенна соматична мутация, вероятността за канцерогенеза на клетка, която е граница между апоптоза и злокачествено заболяване, може да бъде повишена от високите нива на инсулин и IGF1 в микросредата. След като клетката стане злокачествена, високите нива на инсулин и IGF1 могат да ускорят пролиферацията и прогресията към по-агресивен, гликолитичен фенотип. При плъхове, лекувани с канцерогенната N-метил-N-нитрозоурея, е показано, че понижаването на съдържанието на СНО в диетата от 60 E% на 40 E% с едновременно повишаване на протеина е било достатъчно за понижаване на нивата на инсулин след хранене, както и намаляване на честотата на поява на тумори от (18,2 ± 1,3)%/недели до (12,9 ± 1,4)%/недели (p 50 E% в западната диета може да играе своя собствена важна роля в профилактиката и резултатите от рака).

Заключения

Ние обобщаваме нашите основни констатации от литературата относно ролята на диетичното ограничаване на СНО в развитието и резултатите от рака.

(i) Повечето, ако не всички, туморни клетки имат голямо търсене на глюкоза в сравнение с доброкачествените клетки от същата тъкан и провеждат гликолиза дори в присъствието на кислород (ефектът на Варбург). В допълнение, много ракови клетки експресират инсулинови рецептори (IR) и показват хиперактивация на IGF1R-IR пътя. Съществуват доказателства, че хронично повишените нива на глюкоза в кръвта, инсулин и IGF1 улесняват туморогенезата и влошават резултата при пациенти с рак.

(ii) Участието на оста глюкоза-инсулин може също да обясни връзката на метаболитния синдром с повишен риск от няколко ракови заболявания. Вече е доказано, че ограничението на СНО оказва благоприятни ефекти при пациенти с метаболитен синдром. Епидемиологичните и антропологичните проучвания показват, че ограничаването на диетичните СНО може да бъде от полза за намаляване на риска от рак.

(iii) Много пациенти с рак, по-специално тези с напреднали стадии на заболяването, показват променен метаболизъм в цялото тяло, белязан от повишени плазмени нива на възпалителни молекули, нарушен синтез на гликоген, повишена протеолиза и повишено използване на мазнини в мускулната тъкан, повишена липолиза в мастната тъкан тъкан и повишена глюконеогенеза от черния дроб. Диетите с високо съдържание на мазнини и ниски нива на СНО имат за цел да отчетат тези метаболитни промени. Проведените досега проучвания показват, че такива диети са безопасни и вероятно полезни, особено за пациенти с рак в напреднал стадий.

(iv) CHO рестрикцията имитира метаболитното състояние на ограничаване на калориите или - в случай на KD - на гладно. Благоприятните ефекти от ограничаването на калориите и гладуването върху риска и прогресията на рака са добре установени. По този начин ограничаването на СНО отваря възможността да се насочите към същите основни механизми без страничните ефекти на глада и загубата на тегло.

(v) Някои лабораторни изследвания показват директен антитуморен потенциал на кетонните тела. През последните години множество проучвания на мишки наистина доказаха антитуморни ефекти на KD за различни видове тумори, а няколко доклада за случаи и предклинични проучвания получиха обещаващи резултати и при пациенти с рак. Няколко регистрирани клинични проучвания ще разследват случая на KD като поддържаща терапевтична възможност в онкологията.

Списък на съкращенията

AMPK: АМР-активирана протеин киназа; CHO: въглехидрати; CT: компютърна томография; E%: процент на енергия; FDG: 18 F-флуоро-2-дезоксиD-глюкоза; GI: гликемичен индекс; GL: гликемично натоварване; HIF-1α: индуцируем от хипоксия фактор-1α; IGF: инсулиноподобен растежен фактор; IR: инсулинов рецептор; KD: кетогенна диета; LCT: дълговерижни триглицериди; ММР: матрична металопротеиназа; MCT: триглицериди със средна верига; mTOR: мишена на рапамицин за бозайници; PET: позитронно-емисионна томография; PI13K: Фосфоинозитид 3-киназа; ROS: реактивни кислородни видове.

Конкуриращи се интереси

Авторите заявяват, че нямат конкуриращи се интереси.

Принос на авторите

RJK изготви ръкописа, Великобритания изготви фигури и части от ръкописа, и двамата автори финализираха ръкописа. Всички автори са прочели и одобрили окончателния ръкопис.

Благодарности

Благодарни сме на двамата анонимни съдии за техните предложения, които помогнаха за подобряването на този документ. Също така бихме искали да благодарим на Бил Лемке и Себастиан Байер за ползотворните дискусии и коментари по предишна версия на този документ. Обединеното кралство оценява стипендия за научни изследвания от "Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM)". Тази публикация е финансирана от Германската изследователска фондация (DFG) и Университета на Вюрцбург в програмата за финансиране Открит достъп.