Съобщено от Брус С. Макюен, Университета Рокфелер, Ню Йорк, Ню Йорк, 28 юли 2003 г. (получено за преглед на 14 май 2003 г.)

храна

Резюме

Нашето разбиране за регулиране на функцията по оста хипоталамо-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA) се е променило дълбоко през последните десетилетия. Откриването на функциите на разпределените клетъчни групи на неврони на кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF), двигателните неврони за активиране на хипофизата и надбъбречната жлеза, както и тясните взаимовръзки между калориите, телесното тегло, запасите от енергия и оста HPA имат предизвика ревизии в нашето мислене. Резултатът е нов работещ модел, изходът на който може да се променя чрез манипулиране на въведените калории (фиг. 1). Дългосрочните последици от такава модификация на продукцията при хронично стресирани индивиди могат да включват вредно наддаване на тегло, коремно затлъстяване, диабет тип II, повишена сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Достигнахме до този модел чрез интерпретация на резултатите от проучвания за манипулиране на енергийния баланс, централната ХНН и ефектите от остър и хроничен стрес и лечение с глюкокортикоиди (GC) при интактни и адреналектомизирани плъхове.

Модели, представящи острите и хронични ефекти на GC върху функцията по оста HPA. Каноничните ефекти настъпват бързо, в рамките на минути до няколко часа след стреса; GC действат директно върху мозъка и хипофизата, вероятно чрез негеномни механизми. Новият модел изисква ≈24 часа, след повишаване на GC в концентрации на стрес. Тогава директното действие на GC върху мозъка е стимулиращо и отрицателната обратна инхибиция на функцията в оста на HPA е следствие от метаболитните ефекти на GC, увеличаващи запасите от коремна енергия.

GC ефекти върху HPA функция: остра и хронична

Canonical GC-обратна инхибиция на последваща секреция на адренокортикотропин (ACTH) лесно се демонстрира остро, през първите 18 часа след стреса. Острото инхибиране на обратната връзка възниква в мозъка и хипофизата (фиг. 1 вляво), вероятно чрез негеномни механизми (1). Въпреки това, при персистиращ стрес или дълго след прилагане на единичен стрес с висока интензивност (2), се забелязва намаляване на ефикасността на инхибирането на обратната връзка с глюкортикоиди на стимулирана, но не базална, секреция на АСТН (фиг. 2 и справки 3). и 4). След първия 24-часов период от появата на хроничен стрес, преките дългосрочни ефекти на GC върху мозъка са да дадат възможност за „мрежата за хроничен отговор на стрес“ и по този начин да модифицират различни механизми, свързани с справянето, включително засилване на стимула откровеност и съпътстващите го принуди. Индиректните ефекти на хронично повишени GC (действащи чрез сигнали за коремно съхранение на калории) инхибират експресията на мрежата за хроничен отговор на стреса (Фиг. 1 вдясно). По този начин има три начина на действие на GC, които са важни по време на стрес: каноничен, хроничен пряк и хроничен индиректен. Откриваме, че този нов работен модел обяснява резултатите при хора, които са хронично стресирани, депресирани, наркомани или имат хранителни разстройства.

При плъхове, изложени на хроничен стрес, са необходими високи концентрации на GC за стимулиране на ACTH отговорите на нови стимули. Адреналектомираните плъхове се третират с В пелети и се поддържат при стайна температура (плътна линия, отворен символ) или на студено през следващите 5 дни (пунктирана линия, запълнен символ). Кръвта е взета проба сутрин в рамките на 1 мин (вляво) или 30 мин след настъпването на ограничението (вдясно; справка 3).

Активност за набиране на хроничен стрес в мрежата за реакция на хроничен стрес

Минималните (напр. Виж реф. 5) компоненти на мрежата за хронична реакция на стрес (фиг. 3) се основават на сравнение на броя на имунореактивните клетки на c-Fos при наивни или хронично стресирани плъхове, изложени на нов стресор показано на фиг. 2. Моделът се състои също от функция на паметта, която или се намира в паравентрикуларните ядра (PVN) на таламуса (6–9), тъй като лезиите или манипулацията на тази структура влияят на ACTH отговорите само в хронично стресирани плъхове. Набирането на мрежа може да се осъществи чрез действията на невроните в паравентрикуларния таламус, секретиращ глутамат, за който е известно, че укрепва синаптичните връзки (10, 11). Базомедиалните, базолатералните и централните ядра на амигдалата също са увеличили броя на клетъчните клетки c-Fos при остро ограничени плъхове с хроничен студен стрес, в сравнение с остро ограничени наивни плъхове. Изглежда, че амигдалата е много важен компонент на мрежата за хронична реакция на стрес, както поради нейната далечна инервация на кортикални, подкоркови и мозъчни стволови структури, така и поради важната си роля в консолидирането на паметта (12).

Минимален работен модел на мрежата за реакция на хроничен стрес. Този модел се основава на структури, които показват увеличен брой c-Foslabeled клетки в отговор на остра, нова задръжка при плъхове с предишни излагания на студ в сравнение с наивни плъхове (6). PVThal, паравентрикуларни ядра на таламуса; CeA, централни ядра на амигдалата; BNST, леглови ядра на stria terminalis; NE, норадреналин. Плътните линии и стрелки са стимулиращи; пунктирани линии и отворени стрелки са инхибиторни.

От активираните от стреса амигдаларни неврони е възможно да се изработят поведенчески, автономни и невроендокринни двигателни изходи, характерни за хроничния стрес, чрез прилагане на CRF (13–15). Освен това, кортикостероновите (В) импланти над централните ядра на амигдалата увеличават експресията на CRF иРНК и подобно на тревожност поведение (16) и увеличават CRF иРНК в хипоталамусния PVN, улеснявайки ACTH и B отговорите на остър стрес (17). Без тоничното увеличение на циркулиращия В, HPA компонентът на мрежата за хронична реакция на стрес не е ангажиран (фиг. 2; и реф. 18). Индуцираното от кортикостероиди повишаване на амигдаларната CRF е от съществено значение за функцията на мрежата. Част от увеличаването на медиалния парвицелуларен PVN (mpPVN) CRF вероятно включва инхибиторни входове (GABA/CRF) към ядрата на леглото на stria terminalis (19), които изглежда инхибират активността на CRF в ядрата на леглото на stria terminalis (20). Активирането на двоен инхибиторен вход към CRF невроните в mpPVN може да активира (дезинхибира) поведенчески, автономни и невроендокринни неврони. Броят на клетките на c-Fos е увеличен при PVN при хронично стресирани плъхове, изложени на нов стрес, в сравнение с наивните контроли (6). Други лимбични пътища към mpPVN също могат да увеличат секрецията на CRF при плъхове, изложени на хроничен стрес (21).

CRF клетките в амигдалата също инервират моноаминергични неврони в мозъчния ствол. В locus coeruleus (LC), CRF увеличава базовите темпове на стрелба на LC невроните и секрецията на норадреналин в предния мозък (22), вероятно увеличавайки възбудата и вниманието. Освен това, електрическият отговор на LC към хипотония изисква амигдаларен CRF вход, а хронично стресираните плъхове са повишили CRF тона в LC (23, 24). Активността на серотонинергичните неврони в дорзалния рафе се повлиява по подобен начин от CRF и стреса (25–27). Както LC, така и дорзалният рафе имат по-големи реакции на c-Fos при хронично стресирани плъхове, отколкото при наивни плъхове, снабдени с нов стрес с остра задръжка (6). Въпреки че системните GCs инхибират активирането на LC при адреналектомизирани плъхове, това може да се дължи на техните периферни коригиращи действия, а не на някакви преки ефекти върху LC невроните.

Системни ефекти на GC

В преразпределя енергийните запаси във вътрекоремните участъци и повишава апетита на захарозата. Адреналектомизираните плъхове бяха заменени с различни дози В и им беше позволено да пият захароза за общо 9 дни в 15-дневен експеримент (32). Значителните линейни регресии между B и нанесената променлива са обозначени с редове и r 2 стойности. Въпреки че високите концентрации на В силно намаляват както наддаването на телесно тегло, така и калоричната ефективност, те увеличават както поглъщането на захароза, така и запасите от мезентериална бяла мастна тъкан (WAT) и нямат ефект върху приема на чау и s.c. WAT магазини.

Поглъщане на захароза и централно В при адреналектомизирани плъхове

В може да действа подобно на захарозата в пресичаща се или паралелна верига в мозъка. За да тестваме това, ние вляхме В в мозъка (100 ng/ден в продължение на 6 дни) при адреналектомизирани плъхове, на които беше разрешено да пият захароза и/или физиологичен разтвор (40). При базални условия централната инфузия на стероиди стимулира CRF пептида в PVN и секрецията на ACTH, заменяйки инхибиторните ефекти на захарозата (40). Освен това, когато пиещите захароза адреналектомизирани плъхове са били инфузирани интрацеребровентрикуларно с В и многократно задържани, на третия ден на сдържаност се появяват улеснени ACTH отговори в сравнение с плъхове, инфузирани интрацеребровентрикуларно с физиологичен разтвор (40). Ясно е, че В, вливан директно в мозъка, не инхибира, а по-скоро възбужда както базалната, така и индуцираната от стресора секреция на АСТН. Тези открития подкрепят тълкуването, че GCs осигуряват хронична инхибиторна обратна връзка от периферията, докато те са хронично възбуждащи в мозъка.

Доказателствата за периферна енергийна обратна връзка, медиирани от B, ни накараха да проучим потенциалните й източници. Преразглеждането на данните от преди това докладвани или непубликувани проучвания отново показа много силната отрицателна връзка между количеството консумирана захароза и CRF иРНК в PVN (Фиг. 5 вляво). Данните показват също така значителна, постоянна отрицателна корелация между мезентериалната мастна маса и CRF иРНК в PVN (Фиг. 5 вдясно). Всички точки, показани на фиг. 5, са от адреналектомизирани плъхове без заместване на В, пиещи или захароза, или захарин в допълнение към физиологичен разтвор, или само физиологичен разтвор. Въпреки това, във всяко проучване, в което имаме измервания на теглото на мезентериалната мазнина заедно с иРНК на хипоталамусната CRF, било от адреналектомизирани или от непокътнати плъхове, има постоянна, значителна отрицателна връзка между теглото на мезентериалната мазнина и експресията на CRF в PVN. За разлика от това, няма връзка между s.c. тегло на мазнини и съдържание на иРНК на CRF във PVN при всеки експеримент (данните не са показани). Тези резултати категорично предполагат, че мезентериалните (но не и с.к.) мастни запаси служат като сигнал за енергийните запаси, които се връщат обратно, за да инхибират активността на CRF в оста HPA.

Както количеството погълната захароза, така и мезентериалната WAT са значително, отрицателно корелирани с CRF иРНК в PVN. Всички точки са от адреналектомизирани плъхове без В, на които е дадена или захароза, или захарин. Данните за захарозата са от референции. 32 и 38, а мезентериалните резултати от WAT са от референции. 39 и 40.

Като цяло тези проучвания предлагат новия модел на хронични кортикостероидни ефекти, показан на фиг. 1 вдясно. В мозъка хроничните GC се подават напред, за да стимулират оста HPA. В периферията GCs стимулират натрупването на мезентериални запаси от енергия. Централните енергийни запаси (илюстрирани от мезентериалната маса на ВАТ) осигуряват неидентифициран до момента сигнал за обратна връзка към мозъка, за да се намали активността по оста HPA. Фигура 6 показва нашия работещ модел на метаболитна обратна връзка в мозъка. Тъй като генерираният от коремната енергия сигнал се увеличава, отрицателният вход към A2/C2 катехоламинергичните клетки в ядрото на tractus solitarius намалява синтеза на ензими, необходими за синтеза на катехоламин; този резултат се среща и в A6 (LC). Намаленият норадренергичен сигнал към mpPVN (41) от своя страна намалява синтеза и секрецията на CRF. По този начин в PVN има мощен метаболитен контрол на обратната връзка с CRF. Изглежда, че инхибиторният метаболитен сигнал на запасите от висока коремна енергия не влияе на CRF иРНК в амигдалата.

Минимален работен модел на действията на В върху метаболитната обратна връзка на секрецията на CRF и ACTH. При наличие на прием на храна и секреция на инсулин, В стимулира нарастването на коремни енергийни депа. За разлика от това, без адекватен прием на храна и секреция на инсулин, има загуба на енергийни запаси. Сигналът за коремни енергийни запаси (до момента неидентифицирани) действа като инхибира норадренергични (A2) и адренергични (C2) норепинефрин (NE) - или епинефрин (E) -синтезиращи неврони в ядрото на tractus solitarius (NTS). Катехоламинергичните неврони инервират и трите CRF-съдържащи структури, централните ядра на амигдалата (CeA), ядрата на леглото на stria terminalis (BNST) и хипоталамусния PVN.

Закон за мозъка на GC за увеличаване на стимулирането

B увеличава забележителността на приятната напитка захарин. Подправени или адреналектомизирани плъхове с различни В лечения бяха оставени да пият захарин в продължение на 9 дни в 15-дневен експеримент. Показаните данни представляват пиене в последния ден от експеримента (38).

Когато свързаният с В отговор на захарин се изследва при ADX плъхове, и двата s.c. и мезентериалните мазнини се увеличават, въпреки че приема на храна не. За разлика от това, когато комфортната храна е питателна (захароза и свинска мас), мезентериална, но не с.к. мастните депа увеличават теглото си с увеличаване на концентрациите на В (фиг. 4). Тази консумация на комфортна храна се случва за сметка на приема на чау при адреналектомизирани плъхове, инфузирани с В директно в мозъчната камера (40). Подобни ефекти се наблюдават при непокътнати плъхове, изложени на хроничен стрес на студа: повече захароза се поглъща на студено, но се яде по-малко чау, при условие че концентрациите на В са в диапазона на стреса, който заема мозъчните GC рецептори.

Експериментите на други също предполагат, че централната експресия на CRF след стрес се намалява чрез осигуряване на предпочитани храни. Изложени на променлива парадигма на стреса с високоенергийни (високо захароза и мазнини) диети в продължение на 30 дни, плъхове, устойчиви на индуцирано от диетата затлъстяване, са имали повишена CRF иРНК в PVN, докато плъховете, чувствителни към индуцирано от диетата затлъстяване, не показват повишена CRF ( 47). Освен това, плъховете, изложени на неизбежен шок от опашката 24 часа преди теста за избягване на совалката, се представят по-лошо от контролите. Въпреки това, ако те пият концентрирани разтвори на декстроза през нощта след неизбежен шок и поддържат своя калориен прием и телесно тегло, те се представят като контролните плъхове, които са били само ограничени (48). Този имунизиращ ефект не се наблюдава, ако се разреши нехранително пиене на захарин (49, 50).

Взети заедно, тези проучвания сочат, че нивата на стрес на GC действат в мозъка, за да увеличат забележимостта (51) на дейностите, свързани с търсенето (напр. Бягане с колело), ​​организират защитни реакции и променят консуматорските аспекти на поглъщането на хранителни вещества (захароза и мазнини) . Освен това те показват, че високите концентрации на В предизвикват поглъщане на комфортна храна, когато плъховете са едновременно подложени на стрес. По този начин, три важни хронични свойства на GCs са да увеличат активността на CRF в централното ядро ​​на амигдалата, да увеличат чувствителността на стимула и да увеличат коремното затлъстяване, което след това увеличава метаболитния инхибиторен сигнал за обратна връзка върху CRF mRNA в mpPVN и намалява активността на HPA. Еволюционно основните мозъчни вериги са посветени на това да останат живи и да намерят храна и партньори. Постоянно високите концентрации на GC действат по три начина, които са функционално съвпадащи с два от тези краища. Те постигат постоянна реакция в поведенческите, автономните и невроендокринните изходи на мрежата за хроничен отговор на стреса, като същевременно стимулират отделянето на стимул за намиране на изход от проблема и намаляват по-нататъшната активност в оста на HPA чрез увеличаване на запасите от коремна енергия.

Прилагат ли се ефектите от хроничния стрес и ГХ при плъхове за хората?

Диагностично-статистическият наръчник IV на Американската психиатрична асоциация изброява девет критерия, пет от които трябва да бъдат изпълнени, за диагностика на депресия. От тях три групи са противоположни двойки: наддаване на тегло/загуба на тегло, хиперфагия/хипофагия и хиперсомноленция/безсъние. Обикновено първата от всяка двойка придружава диагноза „атипична депресия“, докато втората придружава диагноза „меланхолична депресия“ (58, 59). При младите жени и двете групи имат само леко повишени циркадни концентрации на ACTH и кортизол (60). Въпреки това, при по-възрастна мъжка депресия и при възрастни мъже и жени, HPA оста е нарушена, особено при тези с меланхолична депресия (61–63). Нещо повече, пробите от цереброспинална течност от пациенти с атипична и меланхолична депресия показват, че атипичните депресивни имат нормална концентрация на CRF и катехоламин, докато меланхоличните депресивни имат необичайно повишение и при двете (58, 64, 65). Отново може да се окаже, че тези, които напълняват, преяждат и спят повече, когато са депресирани [или притеснени (59)], се опитват да се чувстват по-добре чрез комфортна храна. Провокативно е, че нежелан страничен ефект на антидепресантите е затлъстяването (66).

Благодарности

Благодарим на д-р. Ким П. Норман и Лари Текот (Катедра по психиатрия, Калифорнийски университет, Сан Франциско) за техния принос. Тази работа беше подкрепена отчасти от Национален здравен институт за безвъзмездна помощ DK28172 и грант на Комитета за оценка и разпределение на научните изследвания (REAC) от Калифорнийския университет, Сан Франциско. Н.П. се подкрепя от Национален здравен институт Grant F32-DA14159, S.E.l.F. се подкрепя от стипендия на Холандската фондация за изследване на диабета, а H.H. се подкрепя от Национален здравен институт Grant F32-DA14143.

Бележки под линия

↵ * До кого трябва да се адресира кореспонденция. Имейл: dallmanitsa.ucsf.edu .

Съкращения: ACTH, адренокортикотропин; В, кортикостерон; CRF, освобождаващ кортикотропин фактор; GC, глюкокортикоид; HPA, хипоталамо-хипофиза-надбъбречна жлеза; LC, locus coeruleus; PVN, паравентрикуларни ядра; mpPVN, медиална парвицелуларна PVN; WAT, бяла мастна тъкан.