Стивън Дж Вандер Наалт

Медицински колеж на Университета в Илинойс в Пеория, Детска болница в Илинойс, Катедра по хирургия/детска хирургия, Пеория, Илинойс, САЩ

хирургично

Хуан П Гурия

Медицински колеж на Университета в Илинойс в Пеория, Детска болница в Илинойс, Катедра по хирургия/детска хирургия, Пеория, Илинойс, САЩ

AiXuan L Holterman

Медицински колеж на Университета в Илинойс в Пеория, Детска болница в Илинойс, Катедра по хирургия/детска хирургия, Пеория, Илинойс, САЩ

Резюме

Затлъстяването е многоорганна системна болест с основните метаболитни аномалии и хронично системно възпаление. Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е чернодробна проява на метаболитна дисфункция на затлъстяването и свързаните с нея сърдечно-съдови и чернодробни заболявания и смъртност. Сегашното ни разбиране за патогенезата на NAFLD, характеристиките на заболяването, ролята на инсулиновата резистентност, хроничното възпаление, кръстосаните взаимодействия между червата и червата и мозъка и ефективността на фармакотерапията все още се развива. Бариатричната хирургия значително подобрява метаболизма и хистологията на NAFLD при пациенти със силно затлъстяване, въпреки че нейните положителни ефекти върху фиброзата не са универсални. Бариатричната хирургия облагодетелства NAFLD чрез неговия метаболитен ефект върху инсулинова резистентност, възпаление и инсулинотропни и анорексиногенни стомашно-чревни хормони. Необходими са допълнителни проучвания, за да се разбере естественият ход на NAFLD при пациенти със силно затлъстяване и ролята на операцията за отслабване като основно лечение за NAFLD.

Въведение

Затлъстяване и МС

NAFLD

NAFLD се наблюдава при 24% от възрастното население.20 Тази цифра нараства до 74% при тежко затлъстели възрастни пациенти.21 NAFLD описва спектър от чернодробни състояния, вариращи от проста стеатоза (дефинирана като чернодробна мастна инфилтрация в> 5% от черния дроб) към възпалителната форма на NAFLD или стеатохепатит (наричан още NASH), характеризиращ се с чернодробно възпаление, некроза и балониране на хепатоцитите, със или без фиброза. NASH е свързан с рисковете за прогресия до краен стадий на цироза и чернодробна недостатъчност.22 Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания предложи три класификации за NAFLD: 1) неалкохолен мастен черен дроб или проста стеатоза без възпаление; 2) NASH, напредналата форма на NAFLD и 3) гранична NASH.22 Когато се диагностицира NAFLD при затлъстяване, трябва да се изключат други причини за затлъстяване на черния дроб, като вирусни, инфекциозни, лекарства, токсини, автоимунни и метаболитни състояния (напр. муковисцидоза, болест на Уилсън). Трябва да се вземе внимателна социална история, за да се изключи прекомерната консумация на алкохол (> 10 g етанол на ден) като причина за стеатоза.

Разработени са няколко хистологични системи за класифициране за NAFLD, базирани на чернодробна биопсия, като Brunt24 и NASH – Clinical Research Network Score Score (NAS) 25 са основните системи за каталогизиране. Класификацията на NAS разчита на индивидуални хистологични резултати от стеатоза, възпаление и балониране на хепатоцитите. По-широко използваната система за класифициране и поставяне на Brunt класифицира стеатохепатита в една от трите категории: лек, умерен или тежък24 с четиристепенна система за фиброза: перисинусоидална фиброза (етап 1), перипортална фиброза (етап 2), свързваща фиброза ( етап 3) и цироза (етап 4).

Клинично NAFLD е трудно да се диагностицира. По-голямата част от пациентите са безсимптомни. Някои пациенти обаче могат да се оплакват от неразположение, коремна болка в десния горен квадрант или хепатомегалия. Много от клиничните оценки се извършват при липса на симптоми поради случайни анормални тестове за чернодробна функция, особено аланин трансаминаза (ALT). 26,27 Нормалните тестове за чернодробна функция обаче не могат да бъдат използвани изключително за диагностициране на NAFLD, нито за изключване на напреднали NAFLD.28 За съжаление прогресията на мастната чернодробна болест понякога е очевидна едва след като признаците и симптомите на цироза вече са се развили.

Неинвазивните образни техники като абдоминална ехография, компютърна томография и ядрено-магнитен резонанс могат да открият стеатоза, въпреки че отрицателният тест не може да изключи по-напредналите NAFLD. 26,29

Диагностични панели, включително FibroTest, NAFLD фиброзен резултат, базиран на много променливи като възраст, ИТМ, хипергликемия, брой тромбоцити, албумин и съотношение аспартат аминотрансфераза/аланин трансаминаза; и диагностични биомаркери като провъзпалителни молекули, свързани с апоптоза фрагменти цитокератин 18 и микроРНК, 30 се препоръчват, но не са общоприети за неинвазивна идентификация на пациенти с NAFLD с мостова фиброза и или цироза.31 Чернодробната биопсия остава златният стандарт за диагностика и постановка на NAFLD и NASH.1 Поради цената, инвазивността и заболеваемостта на процедурата, не е практично да се извършва чернодробна биопсия на всички рискови пациенти. Понастоящем няма окончателни насоки за скрининг, изображение или биопсия на пациенти за диагноза NAFLD. Биопсия на черния дроб трябва да се има предвид при пациенти, които са изложени на повишен риск от стеатохепатит и напреднала фиброза, 22 като лица със затлъстяване, МС и постоянно анормални чернодробни химикали.

Патогенеза: затлъстяване и NAFLD

Патогенезата на NAFLD е изследвана агресивно, но остава неразбрана напълно. IR и MS са най-често свързани с NAFLD. Поради мощната връзка между МС и NAFLD, NAFLD се счита за проява на МС. Много скорошни статии предоставят задълбочени прегледи на молекулярните пътища на NAFLD.32–34 Изследванията се съсредоточават върху връзката между три клетъчни типа: адипоцити, хепатоцити и чревни епителни клетки. Има две предложени взаимодействия на органна система, които са в основата на NAFLD по време на затлъстяване: взаимодействие между мазнини и черен дроб и взаимодействие между червата и черния дроб.

Оста мазнина-черен дроб включва патологични промени и адаптации на хипертрофираните натоварени с мазнини адипоцити по време на затлъстяване и развитието на IR. По време на затлъстяването, адипоцитите придобиват нов възпалителен молекулярен подпис и анормално освобождаване на свободни мастни киселини.35 Свободните мастни киселини активират кинази на стрес като c-Jun NH2 терминална киназа (JNK), които, в съгласие с провоинфламаторни цитокини, причиняват разстройство в инсулин- сигнален път в адипоцитите и хепатоцитите.36–38 Тези пътища нарушават функцията на панкреасните ендокринни клетки, за да влошат допълнително IR. Както стресовите кинази, така и хиперинсулинемията допълнително причиняват анормални реакции на чернодробните липогенни транскрипционни фактори, което води до излишна глюконеогенеза, de novo липиден синтез и ненормален липиден транспорт. 39,40 Липидното натоварване в хепатоцитите предизвиква клетъчно производство на безкислородни радикали. Оксидативният стрес активира JNK, поддържа IR, индуцира митохондриален и ендоплазмен ретикулум стрес, клетъчна смърт и уврежда хепатоцити.41 Възпалението и фагоцитозата на апоптотичните хепатоцити от макрофаги води до активиране на чернодробни звездни клетки в миофибробласт-подобни клетки, за да инициират профи. 42

Патологиите, залегнали в основата на затлъстяването и NAFLD, могат да бъдат по-сложни от обикновените необичайни взаимодействия между мазнините и черния дроб. Вторият предложен механизъм за развитие на NAFLD при затлъстяване е свързан с кръстосаните взаимодействия между червата и черния дроб. Червата са голям лимфоиден орган с активна, разнообразна бактериална микрофлора. Тази микрофлора поддържа чревни метаболитни, храносмилателни, хормонални и трофични дейности. Той също така взаимодейства с имунния отговор на гостоприемника към патогени. При затлъстяване, увеличената консумация на фруктоза и липиди също променя микробиотата на червата. Доказано е, че пациентите с NAFLD имат повишена чревна пропускливост и бактериален свръхрастеж в тънките черва.43 Тъй като първият орган, отговорил на бактериалната транслокация, се предизвиква вроден имунен отговор на черния дроб и чернодробно възпаление, 44 допълнително чернодробна IR.

Допълнителните чревни молекулярни пътища се регулират от жлъчни киселини и чревни пептиди като инкретини (глюкагоноподобен пептид-1 [GLP-1] и глюкозозависим инсулинотропен полипептид). Incretins45 са хранителни сензори с различни ефекти върху сърдечно-съдовата функция, ситост, изпразване на стомаха, производство на инсулин и освобождаване на глюкагон, за да повлияят на чернодробния IR и липидния метаболизъм.46,47 Като основни лиганди за G-протеин-свързан рецептор Трансформиращ растежен фактор 5, жлъчни киселини индиректно активирайте GLP-1, за да подобрите инсулиновата чувствителност. Жлъчните киселини също се свързват с чувствителни към липиди ядрени хормонални рецептори като фарнезоиден X рецептор, за да модулират метаболизма на чернодробния холестерол, липопротеините и глюкозата.48

Съвсем наскоро некодиращите РНК молекули, известни като микроРНК, участващи в регулирането на генната транскрипция, са свързани с патогенезата, прогресията и тежестта на NAFLD чрез техните ефекти върху клетъчния растеж, апоптоза и възпаление, както и метаболизма на липидите и мастните киселини, предполагащи, че те могат да бъдат използвани като биомаркери или като цели за терапия.49 В съответствие с това е доказано, че висцералната мастна тъкан от пациенти със затлъстяло затлъстяване има подписан профил на микроРНК, който корелира с тежестта на NAFLD.50,51

Управление на NAFLD

Фармакологични

Неоперативното лечение на мастна чернодробна болест е съсредоточено върху лечението на затлъстяването и на отделните компоненти на МС. Обнадеждаващи резултати са получени с промени в начина на живот при затлъстели пациенти с мастна чернодробна болест и основата на лечението на стеатоза остава намаляването на теглото. Eckard et al са показали, че диетите с ниско съдържание на мазнини или преработени въглехидрати и умерените физически упражнения могат да бъдат ефективни за подобряване на стеатозата при NAFLD, както е показано от последваща чернодробна биопсия.52 Настоящите препоръки изискват загуба на 5% от наднорменото тегло при стеатоза и 10% загуба на излишно тегло за NASH, 53 но дългосрочното спазване е проблематично и ефективността на загубата на тегло за NASH е неубедителна.54-56 Модификациите на начина на живот не са доказани като надеждна дългосрочна стратегия за управление при затлъстяването за по-голямата част от лицата.57

Бариатрична хирургия

Ограничителен

Ограничителните процедури намаляват обема на стомаха и по този начин калоричния прием. Проспективно проучване от 2009 г. на Mathurin et al описва 381 последователни пациенти с първоначална чернодробна биопсия по време на бариатрична хирургия, от които 56% са подложени на стомашна лента.77 По-голямата част от пациентите са подложени на планирани последващи чернодробни биопсии на 1 година (85 % пациенти) и 5-годишни (81% пациенти) .77 Постигнати са значителни загуби на тегло и подобряване на метаболитните параметри. Глобалните резултати от NAS, индивидуалните резултати за стеатоза и балонна дегенерация и честотата на NASH се подобриха значително. Резултатите от NAS за възпаление и фиброза са непроменени, въпреки че 96% от пациентите имат ниски резултати от фиброза ≤1 (без фиброза или фокална фиброза) и фиброзата се подобрява при 80% от пациентите. На 1 и 5 години 4/258 пациенти и 2/203 пациенти с подлежаща фиброза прогресираха до свързваща фиброза. Нито един пациент не е развил de novo свързваща фиброза, с изключение на пациент със злоупотреба с алкохол. Пациентите с персистираща IR са по-склонни да имат по-неблагоприятна еволюция на чернодробното си заболяване.

Ретроспективен анализ от Luyckx и сътр. Прегледа 69/528 пациенти с вертикална гастропластика, които са имали сдвоени чернодробни биопсии в рамките на средно 3 години от първоначалните гастропластични биопсии.21 Стеатозата значително се подобрява. Перисинусоидалното възпаление се влошава при 26%, като 88% се характеризират като леко и 13% като умерено заболяване. Ретроспективната оценка на Stratopoulous et al на 51/216 пациенти с гастропластика с изходни и последващи чернодробни биопсии средно на 18 месеца78 показва регресия на NASH и отбелязва подобрение в стеатозата, възпалението и фиброзата; с непроменена фиброза при 41%, но по-лоша фиброза при 12% (шест пациенти). Dixon et al съобщават за 60 пациенти с последващи биопсии, показващи последователни по-ниски хистологични резултати от NAS при стеатоза, възпаление и фиброза с 80% разделителна способност на NASH и 13% стабилно заболяване при 30-те пациенти с изходно NASH.79 Не е отбелязана прогресия на чернодробното заболяване.

Малабсорбционна/рестриктивна

Две малабсорбционни/рестриктивни процедури, билиопанкреатичната диверсия с дуоденален превключвател (BPD-DS), както и стомашният байпас на Roux-en-Y (RYGB), се възползват от намаляването на приема на калории от рестриктивния компонент на процедурата и малабсорбцията на хранителни вещества чрез отклоняване на потока на чревни ензими и погълнато хранене за подобряване на загубата на тегло. И двата хирургични подхода са широко приети при лечението на болестното затлъстяване, тъй като осигуряват бързо и значително намаляване на теглото.

Поради по-високата периоперативна и следоперативна заболеваемост на BPD-DS, свързаните с процедурата рискове за бактериален застой от синдром на сляпата верига (който може допълнително да изостри чернодробно заболяване) и потенциалната му връзка с остър спад в хистологията на NAFLD от драстична загуба на тегло, тази процедура трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с риск за и/или при пациенти с напреднал NAFLD. Трябва да се извършат проспективни проучвания за качество, за да се определи окончателно безопасността на BPD-DS при пациенти с NAFLD.

Потенциални механизми на ефект на бариатричната хирургия върху NAFLD

Благоприятните ефекти на бариатричната хирургия върху метаболитната дисфункция са предефинирали бариатричната хирургия за отслабване като „метаболитна хирургия“, 97 с възможни разлики в степента на метаболитна ефективност, свързани с процедурата.98 Неговите механизми са по-сложни от простото намаляване на теглото от ограничаване на калориите и малабсорбция . След бариатрична хирургия загубата на излишни телесни мазнини може да подобри функцията на адипоцитите, да подобри IR и системното възпаление за възстановяване на метаболитния баланс; и промяната в чревната микросреда може да промени хода на NAFLD. Процедурите за чревен байпас могат да имат допълнителни хормонални предимства, като промени в стомашно-чревните пептиди с нетния ефект на повишаване на ситостта и инсулиновата чувствителност.

Изследване на метаанализ от 2004 г. показва общо 61,2% намаление на излишните телесни мазнини след рестриктивни или рестриктивни/малабсорбционни процедури.99 Тъй като излишните телесни мазнини са свързани с IR и MS, по-ниската мастна маса след намаляване на теглото при бариатрични пациенти намалява липидната тежест ( както се демонстрира от спада в циркулиращите липидни профили, включително мастни киселини, нива на липопротеини с ниска плътност, нива на триглицериди и липопротеини А) 100 и подобрява IR.101 По подобен начин системното възпаление се отслабва, както е показано чрез благоприятна промяна в профила на циркулиращите противовъзпалителни и противовъзпалителни средства. възпалителни цитокини като С-реактивен протеин, интерлевкин 6, интерлевкин 18 и фактор на туморна некроза α, 102 103 или антиатерогенен, противовъзпалителен и антидиабетогенен адипонектин 104 след стомашен байпас.

В червата промените в микробиотата105 (като повишени протеобактерии и намалени видове Firmicutes) 106 благоприятстват не-обезогенен профил, подобряват енергийния профил и повишават чувствителността към инсулин след бариатрична хирургия. По същия начин, вторичното повишаване на нивата на чревните инкретини GLP-1, глюкозозависимия инсулинотропен полипептид, полипептид YY и оксинтомодулин в отговор на проксимално чревно изключване и ускорено доставяне на хранителни вещества в дисталните черва след RYGB може да подобри чернодробната IR.107,108 В черния дроб, GLP-1 насърчава чернодробния липиден износ и окисляване, намалява чернодробните проинфламаторни цитокини и намалява ендоплазматичния ретикулумен стрес.109 Наред с анорексигенния грелин110 и полипептида YY, 111 GLP-1 има допълнителни екстраинтестинални ефекти върху оста на червата и мозъка112 за регулиране на централната ситост и намаляват глада и приема на храна. Комбинаторните ефекти на бариатричната хирургия при намаляване на мастната маса, промяна на неврохормоналната регулация на апетита или благоприятстване на по-малко обезогенна чревна микробиота могат да помогнат за повишаване на чувствителността към инсулин и намаляване на системното възпаление за подобряване на NAFLD. Необходими са допълнителни проучвания, за да се докажат основните механизми.

Заключение

Бележки под линия

Разкриване

Авторите съобщават за липса на конфликт на интереси в тази работа.