През 2017 г. бяха одобрени нови лечения за тардивна дискинезия, дискинезия на Паркинсон и хорея на Хънтингтън.

Laxman Bahroo, DO; Mazen T. Elkurd, DO; и Фернандо Паган, д-р

двигателни

При разстройства на движението 2017 беше годината на хиперкинетичните болестни състояния. Исторически погледнато, повечето терапии с двигателни разстройства са били фокусирани върху лечението на времето за изключване при болестта на Паркинсон (PD) или немоторните симптоми. Терапевтичните възможности за хиперкинетични двигателни нарушения са ограничени. През 2017 г. бяха одобрени 3 нови агента (таблица). От тях 2 са първите налични лечения за болестни състояния без предварително одобрени терапии. Тардивната дискинезия (TD), дискинезията на Паркинсон и хореята на Хънтингтън бяха в центъра на вниманието.

Тардивна дискинезия

TD за първи път се характеризира през 1964 г. като страничен ефект от излагане на невролептични лекарства. Приблизително 9% от хората, изложени на блокиране на допаминовите рецептори (DRB), ще развият TD. 1,2 Тардивните разстройства варират от типичния хореиформен, атетоиден и дистоничен, до по-рядко срещания тремор, тикове, миоклонус и акатизия или комбинация от тези движения. TD обикновено включва устно-букално-езичната област, но може да обхване и шията, багажника, крайниците и дори фарингеалните и диафрагмалните мускули. 3 TD се генерира от блокада и хиперсенсибилизация на D2 клас допаминови рецептори. Възрастта, продължителността на лечението с DRB, историята на злоупотреба с наркотици или алкохол, женският пол и африканската или азиатската етническа принадлежност са свързани с повишен риск от развитие на TD. 4 Опитите за намаляване на дозата на използваните DRB агенти може да са или невъзможни, или неуспешни поради управлението на основните психиатрични проблеми на пациента. Антихолинергиците не лекуват ефективно движенията на TD. Преди 2017 г. само тетрабеназин е показал, че ефективно намалява движенията на TD, но титрирането до ефективна доза е ограничено от страничните ефекти, реагиращи на дозата. 5

Валбеназин
Валбеназин (Ingrezza; Neurocrine Biosciences, Сан Диего, Калифорния) е инхибитор на везикула моноамин транспортер-2 (VMAT-2). Предполагаемият механизъм на валбеназин е, че инхибирането на VMAT-2 намалява количеството допамин, опакован във везикула, правейки по-малко допамин за освобождаване в синапса. Смята се, че последващото намаляване на допамина в синапса намалява стимулацията на свръхчувствителните D2 рецептори, като по този начин намалява ненормалните неволни движения. Валбеназин е първият агент, одобрен от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) за лечение на пациенти с TD.

Както дозата от 40 mg, така и дозата от 80 mg на валбеназин показват значително намаляване на движенията на TD при пациенти, измерено чрез скалата за ненормални неволеви движения (AIMS) и в сравнение с движенията на TD при пациенти, получаващи плацебо. Пациентите, на които е приложена доза от 80 mg, демонстрират по-голямо намаляване на оценката на AIMS в сравнение с тези, на които е дадена доза от 40 mg. 6 В дългосрочно отворено удължаване лечението с валбеназин осигурява на пациентите трайно намаляване на симптомите на TD за 48 седмици. Както дозата от 40 mg, така и дозата от 80 mg показват значително и продължително намаляване на симптомите на TD. По време на фаза на измиване, резултатите от AIMS на пациентите се връщат към изходното им ниво преди лечението с прекратяването на лечението с валбеназин. Няма данни, че валбеназин води до паркинсонизъм или влошаване на основните психиатрични състояния. Основният страничен ефект на валбеназин в сравнение с плацебо е седация. 8

Деутетрабеназин
Deutetrabenazine (Austedo; Teva Neuroscience, Kansas City, MO) е инхибитор на VMAT-2, одобрен от FDA за лечение на пациенти с хорея, свързана с болестта на Хънтингтън (HD) и за лечение на възрастни пациенти с TD. 9 Основната разлика между тетрабеназин и деутетрабеназин е деутерият, който замества водорода в ключови точки в молекулата на тетрабеназин. Деутерият е естествена молекула с допълнителен неутрон в сравнение с водорода. Замяната на водородните атоми в тетрабеназин с деутериеви атоми, за да се получи деутетрабеназин, води до значително различен фармакокинетичен профил между двете лекарства. Деутериево-въглеродната връзка е 6 до 10 пъти по-силна от връзката водород-въглерод, което прави метаболитното разграждане на активните метаболити отнема повече време, като по този начин удължава полуживота на терапевтичните метаболити до приблизително 10 часа. 10 Дозирането на деутетрабеназин може да се титрира до ефект и да се прилага два пъти дневно.

Дискинезия на болестта на Паркинсон

PD дискинезията често е притеснителна за пациентите, причинявайки смущение в социални ситуации. Когато е тежка, PD дискинезията може да доведе до намаляване на функционалния статус и качеството на живот. Възможностите за лечение на PD дискинезия са ограничени. Намаляването на дозата на леводопа може да помогне, но това често е за сметка на намален контрол на симптомите на PD. Друг подход е да се фракционира дозата на леводопа, което води до по-чести, но по-малки дози или добавяне на допълнителни лекарства, за да се осигури по-стабилна допаминергична стимулация. 1 Дълбоката мозъчна стимулация е ефективна за подобряване на дискинезията на PD, въпреки че присъщата инвазивност и строги критерии ограничават употребата й до по-малка група пациенти. 13-15

Рецепторът N-метил-Δ-аспартат (NMDA) е замесен в патогенезата на дискинезията. Амантадин, въведен за първи път като антипаркинсоново лекарство през 60-те години, има антидискинетични ефекти, приписвани на антагонизма на NMDA рецепторите. 16-18 За съжаление употребата на амантадин беше ограничена поради загуба на ползи от антидискинезията няколко месеца след лечение поради тахифилаксия. Балансирането на терапевтичното дозиране и неблагоприятните ефекти на амантадин също беше предизвикателство. 18-20 Амантадин с незабавно освобождаване получи препоръка от ниво А от Американската академия по неврология като „вероятно ефективен за намаляване на дискинезията“. 21.

Амантадин с удължено освобождаване
Нова формулировка на амантадин с удължено освобождаване (Gocovri; Adamas, Emeryville, CA), приемана веднъж дневно преди лягане, е първото одобрено от FDA лечение на PD дискинезия. Формулировката с удължено освобождаване осигурява бавно, стабилно освобождаване на лекарството през нощта по време на сън и достига оптималното серумно ниво през най-активните часове на деня. Това от своя страна причинява нива на лекарството в кръвния поток, които са приблизително два пъти по-високи от тези, наблюдавани при амантадин с незабавно освобождаване, и значително намалява предизвикателствата за титруване на амантадин. 22-25

Имаше 2 клинични проучвания, които предоставиха основните данни за амантадин с удължено освобождаване. Проучванията включват съответно 126 и 77 участници; намаляването на дискинезията се измерва чрез стандартизираната унифицирана скала за оценка на дискинезията (UDysRS). Пациентите, лекувани с амантадин с удължено освобождаване, имат 37% до 46% намаление на дискинезията в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо. Разликата се запазва през цялото време на проучването. 25,26 Амантадин с удължено освобождаване се понася добре като цяло. Най-често срещаните неблагоприятни ефекти са халюцинации, ортостатична хипотония и livedo reticularis и всички обикновено са класифицирани като леки. Зрителните халюцинации са най-честата причина за спиране на амантадин с удължено освобождаване.

Амантадин с удължено освобождаване е проучен в отворено дългосрочно удължено проучване и лекуваните пациенти са имали продължително намаляване на дискинезията. Лекарството се понася добре, като 80% от пациентите продължават да приемат лекарството до 88 седмици. Това проучване включва 61 пациенти, лекувани с дълбока мозъчна стимулация, или пациенти, които преди това са имали дискинезия, докато са приемали амантадин с незабавно освобождаване. 24,27 амантадин с удължено освобождаване отговаря на значителна неудовлетворена нужда от лечение на дискинезия и медицинска оптимизация на PD.

Болест на Хънтингтън

Хореята на Хънтингтън е двигателна проява на HD. Хорея описва неволеви движения, включващи различни части на тялото, които влияят на походката, ежедневната функция и социалните взаимодействия. 28

Деутетрабеназин
Първото проучване на HD изследва ефектите от 12-седмично лечение с деутетрабеназин върху хореята при пациенти с HD, които не приемат блокери на допаминовите рецептори или модулират лекарства. 29 Общият резултат за максимална хорея (TMC) е намален с 21% с връщане към изходното ниво след 1 седмица измиване. Пациентите, лекувани с деутетрабеназин, също са имали подобрения на Глобалното впечатление на промяната на пациентите, Глобалното впечатление на промяната на клинициста, Подскала за физическо функциониране на кратка форма - 36 и общия двигателен резултат в сравнение с пациентите, приемащи плацебо. Процентът на прекратяване е бил само 2% както за групата, приемаща деутетрабеназин, така и за групата, приемаща плацебо. Суицидна идея е налице при 2% от пациентите, приемащи деутетрабеназин, в сравнение с никой, който приема плацебо. Депресията се наблюдава при 4% от пациентите, приемащи деутетрабеназин, и при 7% от пациентите, приемащи плацебо. Тези данни предполагат, че деутетрабеназин може да лекува хорея при HD, по-поносим е от предишните лечения и може да промени грижите за пациенти с HD.

Обобщение

Много от живеещите с TD, PD дискинезия или HD имат ограничени терапевтични възможности. Наличието на тези лекарства ще намали функционалното увреждане на пациентите с тези състояния. И трите лекарства са нови форми на вече съществуващи лекарства или нови лекарства, предназначени да осигурят по-лесно дозиране, по-добра ефикасност и поносимост от техните предшественици. Лекарствата са изследвани в специфичното състояние на заболяването, за което е одобрено всяко, включително измервания за безопасност, специфични за заболяването. Надяваме се, че инерцията на новите терапевтични средства ще предостави възможности за лечение на други хиперкинетични разстройства на движението като генерализирана дистония, тикови разстройства и синдром на Tourette.

1. Fahn S, Jankovic J, Hallett M. Принципи и практика на двигателни разстройства. Филаделфия, Пенсилвания: Elsevier Health Sciences; 2011 г.

2. Dhir A, Schilling T, Abler V, Potluri R, Carroll B. Оценка на епидемиологията на тардивна дискинезия в САЩ. Неврология. 2017; 88 (16 S): P2.018.

3. Waln O, Jankovic J. Актуализация за тардивна дискинезия: от феноменология до лечение. Тремор Други хиперкинетични Mov. 2013; 3: публикувано онлайн на 2 юли.

4. Brasic J, Benbadis S. Tardive Dyskinesia. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/1151826. Публикувано на 23 април 2017 г. Достъп до 20 март 2018 г.

5. Ondo WG, Hanna PA, Jankovic J. Лечение с тетрабеназин при тардивна дискинезия: оценка чрез протокол от рандомизирана видеокасета. Am J Психиатрия. 1999; 156 (8): 1279-1281.

6. Hauser RA, Factor SA, Marder SR, et al. KINECT 3: фаза 3, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на валбеназин за тардивна дискинезия. Am J Психиатрия. 2017; 174 (5): 476-484.

7. Factor SA, Remington G, Comella CL, et al. Ефектите на валбеназин при участници с тардивна дискинезия: резултати от 1-годишното проучване KINECT 3. J Clin Психиатрия. 2017; 78 (9): 1344-1350.

8. Ingrezza [вложка на опаковка]. 2017. Сан Диего, Калифорния: Neurocrine Biosciences. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209241lbl.pdf. Достъп до 25 март 2018 г.

9. Austedo [вложка на пакет]. 2017. Канзас Сити, Мисури: Teva Neuroscience. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208082s000lbl.pdf. Достъп до 20 март 2018 г.

10. Tung R. Развитието на деутерий-съдържащи лекарства. Innov Pharm Technol. 2010; 32: 1-4.

11. Fernandez HH, Factor SA, Hauser RA, et al. Рандомизирано контролирано проучване на деутетрабеназин за тардивна дискинезия: Проучването ARM-TD. Неврология. 2017; 88 (21): 2003-2010.

12. Anderson KE, Stamler D, Davis MD, et al. Деутетрабеназин за лечение на неволни движения при пациенти с тардивна дискинезия (AIM-TD): двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, проучване фаза 3. Ланцетна психиатрия. 2017; 4 (8): 595-604.

13. Huot P, Johnston TH, Koprich JB, Fox SH, Brotchie JM. Фармакологията на L-DOPA-индуцирана дискинезия при болестта на Паркинсон. Pharmacol Rev. 2013; 65 (1): 171.

14. Portman AT, van Laar T, Staal MJ, Rutgers AWF, Journee HL, Leenders KL. Хроничната стимулация на субталамичното ядро ​​се увеличава ежедневно навреме без дискинезия при напреднала болест на Паркинсон. Паркинсонизъм Relat Disord. 2006; 12 (3): 143-148.

15. Kim JH, Chang WS, Jung HH, Chang JW. Ефект на дълбоката мозъчна стимулация на субталамуса върху индуцираната от леводопа дискинезия при болестта на Паркинсон. Yonsei Med J. 2015; 56 (5): 1316-1321.

16. Toda H, Saiki H, Nishida N, Iwasaki K. Актуализация на дълбоката мозъчна стимулация за дискинезия и дистония: преглед на литературата. Neurol Med Chir (Токио). 2016; 56 (5): 236-248.

17. Snow BJ, Macdonald L, Mcauley D, Wallis W. Ефектът на амантадин върху индуцираните от леводопа дискинезии при болестта на Паркинсон: двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Clin Neuropharmacol. 2000; 23: 2.

18. Thomas A, Iacono D, Luciano AL, Armellino K, Di Iorio A, Onofrj M. Продължителност на ползата от амантадин при дискинезия при тежка болест на Паркинсон. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75 (1): 141-143.

19. Schwab RS, Англия AC, младши, Poskanzer DC, Young RR. Амантадин при лечението на болестта на Паркинсон. ДЖАМА. 1969; 208 (7): 1168-1170.

20. Фактор SA, Molho ES. Преходна полза от амантадин при болестта на Паркинсон: Фактите за мита. Mov Disord. 1999; 14 (3): 515-517.

21. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE, et al. Параметър на практиката: Лечение на болестта на Паркинсон с моторни колебания и дискинезия (преглед, основан на доказателства). Неврология. 2006; 66 (7): 983.

22. Pahwa R, Tanner CM, Hauser RA, et al. Удължено освобождаване на амантадин за дискинезия, предизвикана от леводопа при болестта на Паркинсон (проучване EASED). Mov Disord. 2015; 30 (6): 788-795.

23. Gocovri (TM) [вмъкване на пакет]. 2017. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208944lbl.pdf. Достъп до 14 ноември 2017 г.

24. Hauser RA, Pahwa R, Tanner CM, et al. ADS-5102 (Amantadine) капсули с удължено освобождаване за индуцирана от леводопа дискинезия при болестта на Паркинсон (проучване EASE LID 2): междинни резултати от отворено проучване за безопасност. J Parkinsons Dis. 2017; 7 (3): 511-522.

25. Pahwa R, Tanner CM, Hauser RA, et al. ADS-5102 (Amantadine) капсули с удължено освобождаване за индуцирана от леводопа дискинезия при болест на Паркинсон (проучване EASE LID): рандомизирано клинично изпитване. JAMA Neurol. 2017; 74 (8): 941-949.

26. Oertel W, Eggert K, Pahwa R, et al. Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на ADS-5102 (амантадин) капсули с удължено освобождаване за индуцирана от леводопа дискинезия при болест на Паркинсон (EASE LID 3). Mov Disord. 2017; 32 (12): 1701-1709.

27. Isaacson SH, Pahwa R, Tanner CM, et al. ADS-5102 осигури намаляване на двигателните усложнения при пациенти с болестта на Паркинсон (PD) Пациенти с дискинезия, преминали от Amantadine IR (AMT-IR): Анализ на подгрупа от текущо отворено проучване фаза 3 (EASE LID 2). Плакат, представен на: XXIII Световен конгрес по неврология (WCN); 16 септември 2017 г .; Киото, Япония.

28. Nance MA, Paulsen JS, Rosenblatt A, Wheelock V. Ръководство на лекаря за лечение на болестта на Хънтингтън. 3-то изд. (Lovecky D, Tarapata K, eds.). Американско общество по болести на Хънтингтън; 2015. http://hdsa.org/wp-content/uploads/2015/03/PhysiciansGuide_3rd-Edition.pdf. Достъп до 20 март 2018 г.

29. Frank S, Testa CM, Stamler D, et al. Ефект на деутетрабеназин върху хореята сред пациенти с болест на Хънтингтън: рандомизирано клинично проучване. ДЖАМА. 2016; 316 (1): 40-50.

Laxman Bahroo, DO

Доцент, Катедра по неврология
Университетска болница Medstar Georgetown
Вашингтон

Mazen T. Elkurd, DO

Постоянен лекар, отделение по неврология
Университетска болница Medstar Georgetown
Вашингтон

Фернандо Паган, д.м.н.

Професор, катедра по неврология
Университетска болница Medstar Georgetown
Вашингтон

Разкриване

L. Bahroo е получавал хонорари и консултантски такси от Abbvie, Acadia, Adamas, Allergan, Cynapsus, Ipsen, Lundbeck, Neurocrine, Teva HNeuroscience, UCB и US Orld Meds. Той е получил стипендии за научни изследвания от Teva Neuroscience, Ipsen и US World Meds. Той е получил стипендии за научни изследвания от Teva Neuroscience, Ipsen и US World Meds.

F. Pagan е получил хонорари и консултантски такси от Abbvie, Acadia, Adamas, Pfizer, Teva и US World Meds.

M. T. Elkurd няма отношения за разкриване.

Оценка на пациентите с тремор

Стивън Дж. Фрухт, д-р

Действие Тремор и походка дисбаланс с евентуален когнитивен спад

Джулия Гекс; Ин Лиу, доктор по медицина; и Морийн А. Лийхи, д-р

Брой за този месец

Д-р Адам М. Стафарони; Д-р Елена Цой; Джак Тейлър, BS; Адам Л. Боксър, д-р, д-р; и д-р Катрин Л. Посин

Нупур Гошал, д-р, д-р

Ajay Sood, д-р, д-р; и Дейвид Бенет, д-р

Ajay Sood, д-р, д-р; и Дейвид Бенет, д-р

Нупур Гошал, д-р, д-р

Зехра Фарзал, д-р; Гийом Ламот, д-р, магистър; Елизабет Мундел, д-р; Laxman B. Bahroo, DO; и Фернандо Л. Паган, д-р

Регистрирайте се, за да получавате предупреждения за нови издания и новини от Практическа неврология®.

Ajay Sood, д-р, д-р; и Дейвид Бенет, д-р

Нупур Гошал, д-р, д-р

Зехра Фарзал, д-р; Гийом Ламот, д-р, магистър; Елизабет Мундел, д-р; Laxman B. Bahroo, DO; и Фернандо Л. Паган, д-р