Jens Juul Holst, Mette Marie Rosenkilde, GIP като терапевтична цел при диабет и затлъстяване: Прозрение от инкретинови ко-агонисти, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, том 105, брой 8, август 2020 г., страници e2710 – e2716, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa327

терапевтична

Резюме

Понастоящем не може да се даде пълният отговор на този въпрос, но изглежда, че манипулациите със структурата на агониста могат да имат последствия, които надхвърлят простото активиране на ключа и ключалката на неговия сроден рецептор. Това може да се случи, ако манипулираният ко-агонист активира различен набор от пътища в сравнение с ендогенните агонисти (известен също като пристрастен агонизъм). Трябва също така да се има предвид, че комбинираното активиране на GIP, както и на системата GLP-1, може да доведе до благоприятни ефекти извън тези, получени чрез просто добавяне на 2 отделни ефекта, или чрез съпътстващо, или чрез последователно активиране на 2 хормонални системи.

Неактивността на GIP при T2DM е изследвана в експериментални животински модели и е съобщено, че хипергликемията намалява експресията на GIP рецептора в бета клетките и че лечението на хипергликемията възстановява експресията на GIP рецептора и реакцията на бета клетките (32). В проучвания на лица с дългогодишен T2DM, при които физиологичните GIP инфузии са били напълно без ефект, 4-седмичен период на интензивна базално-болусна инсулинова терапия, която почти нормализира нивата на глюкозата, е имало известно възстановяване на инсулинотропния ефект на GIP, но отговорите все още са много далеч от нормалните нива или нива, наблюдавани след фармакологична терапия с GLP-1 (33). В допълнение, по време на проучвания на скоби при пациенти с T2DM (28), малък ранен инсулинов отговор може действително да бъде предизвикан с инфузии с високи дози GIP (докато вторият фазов отговор напълно липсва) и този ранен отговор е, макар и по-малък от този наблюдавани в контролите, нарушени в същата степен като ранния отговор на GLP-1. Това предполага, че общата загуба на инсулинотропния GIP при T2DM се дължи на пострецепторни дефекти, свързани с продължителна бета-клетъчна стимулация, а не на специфично, индуцирано от глюкозата регулиране на GIP рецептора (34).

Следователно понастоящем имаме две противоположни гледни точки, едната поддържа, че антагонизмът на GIP би бил от полза поне по отношение на управлението на теглото, а другата предлага, че агонизмът на GIP, може би за предпочитане във връзка с агонизма на GLP-1, би бил ефективен.

Възможно ли е изобщо да се примирят двете гледни точки?

Допълнителна информация

Резюме на оповестяването: JJH и MMR са съоснователи на Antag Therapeutics и Beinan Biotech. JJH служи в консултативните съвети за NovoNordisk.

Наличност на данни: Споделянето на данни не е приложимо за тази статия, тъй като по време на настоящото проучване не са генерирани или анализирани набори от данни.