Информация за статията

Резюме

ВЪВЕДЕНИЕ

Ракът на щитовидната жлеза показва тенденция на нарастване през последните десетилетия в световен мащаб. Увеличението на честотата на заболяванията се дължи почти изцяло на папиларния карцином на щитовидната жлеза (PTC), който представлява над 80% от целия рак на щитовидната жлеза при пациенти под 70-годишна възраст. Разпространението на втория по честота хистологичен тип злокачествено заболяване на щитовидната жлеза, с произход, подобно до PTC, от фоликуларни епителни клетки, фоликуларният карцином на щитовидната жлеза (FTC) е около 5%. Двата вида рак на щитовидната жлеза, PTC и FTC, се наричат ​​диференциран рак на щитовидната жлеза (DTC), за да ги противопоставят на слабо диференцирани и анапластични карциноми, които също произхождат от фоликуларни клетки, и от медуларен карцином на щитовидната жлеза, произхождащи от парафоликуларни С клетки.

генетичен

Генетичното предразположение към DTC трябва да се разграничава от наследствените синдроми, защото неговата основа е генетичният полиморфизъм, присъщ на хората, а не мутациите на някои гени, които са в основата на синдромните заболявания и показват менделска форма на наследяване. Докато причинителните мутации, които нарушават вътреклетъчните пътища и в крайна сметка водят до развитие на тумори, са силно проникващи, доказателствата от различни видове човешки рак и многофакторни или сложни заболявания показват, че източникът на генетично предразположение включва голям брой алели с ниска пенетрантност с доста малки размери на ефекта [ 45]. В тази статия правим преглед на състоянието на областта на изследванията на генетичните вариации, влияещи върху шанса за развитие на несемеен DTC при хора, като се фокусираме върху проучвания за генетична асоциация на обикновени еднонуклеотидни полиморфизми (SNPs).

ЕДНОНУКЛЕОТИДНИ ПОЛИМОРФИЗМИ В ЧОВЕШКИЯ ГЕНОМ И ГЕНЕТИЧНИЯ КОМПОНЕНТ НА ​​НЕСИНДРОМНИЯТ ЩИРОИДЕН РАК

SNP се дефинира като промяна в една позиция в ДНК последователност сред индивидите. Текущата версия 151 на базата данни на dbSNP на Националния център за биотехнологична информация (NCBI) включва 660,8 милиона генетични варианта, от които 113,9 милиона са валидирани (сравнете с около 62,7 милиона с 44,3 милиона, валидирани в компилация 138 от април 2013 г., преди 5 години) [6 ]. Като се има предвид размерът на човешкия геном от 3,2 милиарда базови двойки, може да се очаква вариация да се появи средно веднъж във всеки 5-ти до 10-ти нуклеотид средно, което всъщност не е правилно. Трябва да се има предвид, че dbSNP съдържа цялата налична информация за кратки генетични вариации, не само SNP, че някои варианти могат да бъдат излишни или да показват много ниска честота, така че не е задължително да бъдат намерени във всеки човек или да са специфични за етническата принадлежност. Всъщност се смята, че SNP се срещат веднъж на 100 до 300 основи в отделния геном.

В базата данни SNP са обозначени „rs1234567890“, където „rs“ означава „референтен SNP“, а „1234567890“ може да е произволно 2-цифрено или по-дълго число. SNPs обикновено се наричат ​​„често срещани“, ако честотата им е> 1% в популация, докато тези по-редки се наричат ​​„редки“. Понякога е възможно да се намерят в литературата дефиниции за „обща“ честота на SNP от ≥5%, „редки“, вариращи от ≥1% до

Вариантът rs966423 на хромозома 2q35 се намира в DIRC3 ген, чиято функция не е установена, но се смята, че е предполагаем туморен супресор.

SNP rs2439302, в 8p12, се намира в първия интрон на NRG1 ген, кодиращ неурегулин 1, който е лиганд на човешки епидермален растежен фактор рецептор 3 (HER3). NRG1 може да активира пролиферативна и митоген активирана протеин киназа (MAPK) и AKT сигнални пътища при условия, причиняващи индукция на HER2/HER3 димер в ракови клетки на щитовидната жлеза [30].

Във функционално проучване е показано, че rs944289 при 14q13.3 регулира експресията на PTCSC3, ген на lincRNA с туморни супресорни свойства в клетъчни линии на рак на щитовидната жлеза [33]. Възстановяване на PTCSC3 експресията в клетъчни линии инхибира клетъчния растеж и влияе върху експресията на гени, съответстващи на (1) репликация на ДНК, рекомбинация и възстановяване, генна експресия, метаболизъм на аминокиселини; (2) клетъчно движение, туморна морфология, клетъчна смърт; и (3) клетъчно сглобяване и организация, мрежи на клетъчната функция и тъканна морфология. PTCSC3 експресията е значително понижена при PTC в сравнение с нормалната щитовидна жлеза в нашето проучване на PTC от Япония [27], в съответствие със споменатата работа. За отбелязване, rs944289 (PTCSC3) и rs2439302 (NRG1) са били свързани не само с рак на щитовидната жлеза, но и с фоликуларен аденом [27]. Това показва, че механизмите, медиирани от PTCSC3 и NRG1 вероятно ще играят роли не само в канцерогенезата, но по-широко в туморогенезата на щитовидната жлеза.

Локусът на хромозомата 14q13.3 вероятно съдържа повече от един генетичен вариант, предразполагащ към рак на щитовидната жлеза. SNP rs116909374, докладван във връзка с нивото на серумния стимулиращ хормон на щитовидната жлеза и злокачественото заболяване на щитовидната жлеза [20], може да сочи към MAP3K12 свързващия инхибиторен протеин 1 (MBIP) ген, чийто продукт регулира JNK пътя, участващ във вътреклетъчното сигнализиране на много видове човешки рак, включително злокачествено заболяване на щитовидната жлеза.

Неотдавнашното откриване на шест допълнителни SNPs беше възможно поради много голям размер на извадката в базирано на консорциум проучване (Таблица 1, долна част) [24]. Оловният SNP при 1q42.2, rs12129938, е локализиран в първия интрон на пеканекс хомолог 2 (PCNXL2; Дрозофила). Ролята на силно запазена PCNXL2 генът не е установен, но съдържа кодиращи мононуклеотидни повторения, които са свързани с тумори с висока микросателитна нестабилност.

Водещият вариант, rs6793295 при 3q26.2, води до миссенс мутация (p.Ser249Gly) в богат на левцин повтор, съдържащ 34 (LRRC34), който е протеин, за който се предполага, че играе роля в биогенезата на рибозомата в плурипотентните стволови клетки [34]. Ролята на този ген в щитовидната жлеза е неизвестна и е възможно да се вземат предвид други гени в тази хромозомна област.

SNP rs10069690 при 5p15.33 е локализиран в четвъртия интрон на теломеразната обратна транскриптаза (ТЕРТ), което е съществен компонент на комплекса за поддържане на дължината на теломерите. ТЕРТ е слабо изразен в нормалната щитовидна тъкан, но се активира отново при много видове рак, включително рак на щитовидната жлеза [35] чрез транскрипционната регулация. Мутации в ТЕРТ промотор при рак на щитовидната жлеза имат прогностичен потенциал, когато съществуват едновременно с BRAF V600E мутация [36].

Най-близкият ген до вариант в хромозома 5q22.1, rs-73227498, е еритроцитна мембранна протеинова лента 4.1 като 4А (EPB41L4A), които медиират взаимодействия между цитоскелета и плазмената мембрана, се смята, че участват в сигналния път на β-катенин. β-Катенинът е маркер на епителния преход към мезенхимен преход при рак и анормалното активиране на Wnt/β-катениновото сигнализиране е замесено в канцерогенезата на щитовидната жлеза [37].

SNP rs7902587 е разположен на 10q24.33 приблизително 16 Kb нагоре по веригата от STN1, CST сложна субединица (OBFC1), чийто продукт участва в стимулирането на активността на ДНК полимераза-алфа-примаза, важна за репликацията на ДНК, а също и член на свързан с теломера комплекс. Връзка на OBFC1 до рак на щитовидната жлеза не е установено. Интересното е, че по-рано беше установено, че друг генетичен вариант в този регион носи риск за меланома [38].

Rs2289261 на 15q22.33 се намира в SMAD член на семейството 3 (SMAD3) интрон, който кодира транскрипционен медиатор на трансформираща сигнализация за растежен фактор β (TGFβ). TGFβ се експресира в изобилие в епител на рак на щитовидната жлеза, за разлика от нормални фоликуларни клетки [39] и се смята, че участва в епителен преход към мезенхимален преход. Вероятно rs2289261 посочва значението на пътя на TGFβ в канцерогенезата на щитовидната жлеза.

Корейското проучване на GWAS

Единственият широкомащабен GWAS на DTC в азиатските популации наскоро беше извършен в Корея [40]. Въпреки че SNPs, докладвани в проучването, не винаги са били същите като в европейските серии, отчасти поради различни платформи за генотипиране, констатациите недвусмислено потвърждават връзката на DIRC3, NRG1, ЛИСИЦА1, и NKX2-1 локуси с DTC (Таблица 2, Фиг. 2). В допълнение бяха открити седем нови значими сигнала за асоцииране: rs11175834 (метионин сулфоксид редуктаза В3 [MSRB3], хромозома 12q14.3), rs4915076 (вав гуанин нуклеотиден обмен фактор 3 [VAV3], хромозома 1р13.3), rs1874564 (септин 11 [SEPT11], хромозома 4q21.1), rs9858271 (крехка хистидинова триада [FHIT], хромозома 3р14.2), rs7248104 (инсулинов рецептор [INSR], хромозома 19p13.2), rs16934253 (семейство носител на разтворено вещество 8 член B1 [SLC24A6], хромозома 12q24.13) и rs4649295 (PCNXL2, хромозома 1q42.2). Обърнете внимание, че последният локус е докладван за пръв път като криещ риск за DTC в популациите от европейски произход [24], само няколко месеца преди корейското проучване, което всъщност е възпроизвело независимо асоциацията.