Клинична и транслационна физиология

Тази статия е част от изследователската тема

Нови стратегии, насочени към затлъстяването и метаболитните заболявания Вижте всички 15 статии

Редактиран от
Йоханес Ван Лишаут

Университет в Амстердам, Холандия

Прегледан от
Маркус Нисен

Университет в Цюрих, Швейцария

Дик С. Чан

Университет на Западна Австралия, Австралия

Принадлежностите на редактора и рецензенти са най-новите, предоставени в техните профили за проучване на Loop и може да не отразяват тяхното положение по време на прегледа.

редакционни

  • Изтеглете статия
    • Изтеглете PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Допълнителни
      Материал
  • Цитат за износ
    • EndNote
    • Референтен мениджър
    • Прост ТЕКСТ файл
    • BibTex
СПОДЕЛИ НА

Редакционна СТАТИЯ

  • 1 Шанхайска ключова лаборатория по регулаторна биология, Институт по биомедицински науки и Училище за науки за живота, Източнокитайски нормален университет, Шанхай, Китай
  • 2 Национален институт за злоупотреба с алкохол и алкохолизъм, Национален институт по здравеопазване, Bethesda, MD, САЩ
  • 3 Катедра по ендокринология и метаболизъм, болница Zhongshan, Университет Fudan, Шанхай, Китай
  • 4 Медицински център Wexner, Държавният университет в Охайо, Колумб, Охайо, САЩ
  • 5 Национална ключова лаборатория за медицински геноми, Катедра по ендокринология и метаболизъм, Китайски национален изследователски център за метаболитни заболявания, болница Ruijin, Шанхайско училище по медицина Jiao Tong, Шанхай, Китай

Пандемията на затлъстяването създава един от най-сериозните проблеми, застрашаващи общественото здраве със зашеметяващата си заболеваемост/смъртност и тясната си връзка с множество заболявания, включително диабет, сърдечно-съдови заболявания, хипертония, безалкохолна чернодробна стеатоза и някои видове рак. Дисбалансът между енергийния прием/разход и генетичната чувствителност на индивида влияят както върху развитието на затлъстяването. С преобладаващия заседнал начин на живот в съвременното общество, честотата на затлъстяването нараства, но ефективните фармакотерапевтични решения, насочени към апетита или енергийните разходи, са ограничени и често с нежелани странични ефекти. В днешно време е спешно да се търсят по-добри разбирания за затлъстяването, за да се търсят ефективни стратегии, насочени към затлъстяването и свързаните с него метаболитни заболявания. С възможността на текущата тема на Frontiers Research, ние се фокусираме върху затлъстяването и обсъждаме аналитични инструменти за затлъстели фенотипи, потенциални терапевтични генни цели, както и нови стратегии срещу затлъстяването и метаболитните нарушения, предизвикани от прекомерното хранене, с надеждата да предоставим изчерпателно резюме от последните метаболитни изследвания.

Затлъстяването се характеризира с прекомерно натрупване на липиди в мастните тъкани. Както се казва, „удобен инструмент прави майстор“, има смисъл да започнете тази изследователска тема с удобни инструменти за достъп до затлъстелите фенотипове. Zhi et al. представят нова система за преброяване на адипоцити, AdipoCount, която осигурява автоматично количествено определяне на броя и диаметъра на адипоцитите с по-висока точност и поддържа ръчна корекция в сравнение със съществуващите инструменти. Той служи като необходима стъпка за точен достъп до затлъстелия фенотип при хора и животински модели за по-нататъшни научни изследвания.

На второ място, ние обсъждаме напредъка в нашето разбиране в развитието на затлъстяването и потенциалните терапевтични цели срещу него. Изследователска статия от Wang et al. разкрива нови функции на GPR54, член на семейството на G протеин-свързани рецептори (GPCRs), при насърчаване на диференциацията на адипоцитите и натрупването на триглицериди чрез регулиране на липогенни гени, включително PPARγ чрез ERK1/2 фосфорилиране. Мишките с дефицит на GPR54 са устойчиви на централно затлъстяване, инсулинова резистентност и възпаление при диета с високо съдържание на мазнини (HFD). Поради това си струва да се разработят инхибитори на GPR54 като потенциално лечение на затлъстяване и метаболитни заболявания.

За разлика от GPR54, сравнително нов играч в метаболитната област, функциите на AMP-активирана протеин киназа (AMPK) са широко проучени в много метаболитни органи. Въпреки това, как AMPK регулира енергийния метаболизъм в мастните тъкани, не е напълно изяснено. Използвайки специфични за мастната тъкан AMPK α1/α2 KO (AKO) мишки, Wu et al. демонстрират, че дефицитът на AMPKα в адипоцитите причинява нарушение на способността за покафеняване в ингвиналната мастна тъкан (iWAT, основно се състои от бежови адипоцити). AMPKα KO мишките са с непоносимост към студ и са готови за затлъстяване, докато хроничното активиране на AMPK от неговия алостеричен активатор A-769662 насърчава покафеняването на iWAT и предпазва мишките от индуцирано затлъстяване и свързана с това метаболитна дисфункция. Добре установено е, че бежовата мазнина играе жизненоважна роля за насърчаването на термогенезата и енергийните разходи, както и за поддържането на глюкозната и липидната хомеостаза като метаболитни мивки както при гризачи, така и при хора. По този начин, Wu et al. докладът оказва силна подкрепа за внушаването на AMPK агонисти като потенциални терапевтични средства за затлъстяване и метаболитни заболявания.

Междувременно, в статията за преглед от Kuang et al., Светлината на прожекторите е фокусирана върху друг ключов регулатор при затлъстяването и метаболитните заболявания, Sirt6. Като важен член на семейство Сиртуин, Sirt6 влияе върху множество физиологични и патологични процеси, включително стареене, рак, затлъстяване и енергиен метаболизъм. Нивото и функцията на Sirt6 намаляват при стареене и прекомерно хранене, което води до ненормален метаболизъм на глюкозата и липидите. In vivo проучвания показват, че дефицитът на Sirt6 насърчава затлъстяването, предизвикано от диетата, инсулиновата резистентност и чернодробната стеатоза, което предполага защитна роля на активирането на Sirt6 при затлъстяване и диабет.

В оригиналното проучване от лабораторията на Sun е подчертана ежедневна добавка с разклонена верига аминокиселина (BCAA). BCAA (включително незаменими аминокиселини левцин, изолевцин и валин) се оказа полезен за метаболитната годност чрез регулиране на липидната и глюкозната хомеостаза в черния дроб и мастните тъкани, както и синтеза и разграждането на протеини в скелетните мускули. В тази връзка Liu et al. демонстрират, че BCAA се насочва негативно към подобен на Крюпел фактор 15, главен регулатор на метаболизма на глюкоза, липиди и аминокиселини, чрез сигнализиране PI3K-AKT, които предлагат нови механистични прозрения, лежащи в основата на многобройните функции на BCAA в метаболитната регулация.

От друга страна, две статии изследват възможността за намиране на ефективни терапевтични стратегии от традиционната китайска медицина. Zhao et al. изследвайте ефектите на Er-Miao-Fang, традиционна китайска медицинска рецепта, върху HFD-индуцирана дисфункция на мастната тъкан и установете, че нейните екстракти намаляват освобождаването на мастни киселини и глицерол от мастната тъкан, като по този начин блокират трафика на мастни киселини и възпалителни молекули от мастните тъкани към черния дроб, който в крайна сметка инхибира възпалението на мастната тъкан и подобрява чернодробната стеатоза и инсулиновата резистентност при HFD. По същия начин, Du et al. установи, че Астрагалозид IV, основната активна съставка в лечебната билка Astragalus membranaceus, потиска адипоцитната HSL активност чрез cAMP/Akt/PDE3B сигнализиране, което води до намалена липолиза и намалени нива на циркулиращи свободни мастни киселини, като по този начин ограничава отлагането на чернодробни липиди и ограничава прекомерното производство на чернодробна глюкоза.

Не на последно място, затлъстяването и свързаните с него метаболитни нарушения, т.е. хронично нискостепенно възпаление, инсулинова резистентност, анормални липидни профили, често водят до редица заболявания и усложнения, включително диабет, сърдечно-съдови заболявания, бъбречни патологични промени и т.н., които са следващият ни фокус на дискусия. Например, диабетната кардиомиопатия (DCM) е частично инициирана от продължителни нарушения в енергийните субстрати при диабет. С течна хроматография с ултрависока производителност, свързана с четворно време на полетен масспектрометър (UPLC/Q-TOF/MS), Dong et al. разкриват липидомични биомаркери в модела на диабетна кардиомиопатия при плъхове, включително 17 потенциални биомаркери на фосфатидилхолини, фосфатидилетаноламини и сфинголипиди. Те също така предлагат приложение на берберин като ефективно лечение за защита срещу сърдечни диастолни и систолни дисфункции, частично чрез обръщане на липидните профили. С подобна стратегия Li et al. оценяват липидните метаболити при ендометриоза и посочват фосфатидилхолин (18: 1/22: 6), (20: 1/14: 1), (20: 3/20: 4) и фосфатидилсерин (20: 3/23: 1) и повишена фосфатидна киселина (25: 5/22: 6) като ранни диагностични биомаркери за ендометриоза.

Продължителният диабет може да доведе до развитие на диабетна нефропатия (DN). Zhang et al. докладват, че инхибирането на (про) рениновия рецептор (PRR) допринася за повторна защита срещу DN чрез блокада на ангиотензин II тип 1 рецептор (AT1R). По този начин те подчертават потенциални терапевтични средства за повторна защита, използвайки комбинирана блокада на AT1R с лозартан и PRR с пептид-примамка от проренин.

Освен това проучването на Fan et al. свързва мъжката субфертилност с индуцирано от затлъстяването хронично възпалително състояние в мъжкия генитален тракт, докато Yang et al. показват, че имунният статус влияе върху инсулиновата чувствителност при пациенти с тиреоидит (HT) на Хашимото и HT мишки. При HT мишки реинфузията на регулаторни Т клетки (Tregs) от периферна кръв на нормални мишки подобрява инсулиновата чувствителност и намалява възпалението. Те също така съобщават за увеличен брой резидентни Tregs и засилено производство на цитокини във висцерални мастни тъкани (ДДС) при HT мишки, което предполага критична роля на резидентните Tregs Tregs в HT инсулинова резистентност.

В заключение, настоящата тема на изследването предоставя изчерпателни и задълбочени разбирания за различни аспекти на изследванията върху затлъстяването, предлагайки нови количествени методи, диагностични биомаркери, насочени молекули и тяхното действие на механизми, както и потенциални терапевтични средства за затлъстяване и метаболитни заболявания. Заедно тези проучвания биха улеснили бъдещото развитие на ефективна превенция, диагностика и персонализирани терапевтични стратегии за борба със затлъстяването и други метаболитни заболявания.

Принос на автора

XM и LX замислят и изготвят редакционната статия. DF, YL, NS и JW критично преразгледаха работата и одобриха нейната версия, която трябва да бъде изпратена.

Изявление за конфликт на интереси

Авторите декларират, че изследването е проведено при липса на каквито и да било търговски или финансови отношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.