Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Барселона, Испания; и

Departament de Bioquimica i Biologia Molecular, Институт по биомедицина, Университет в Барселона, и Centro de Investigacion Biomedica en Red Fisiopatologia de la Obesidad y Nutrición, Барселона, Каталония, Испания

Адрес за заявки за повторно отпечатване и друга кореспонденция: F. Villarroya, Dept. de Bioquimica i Biologia Molecular, Facultat de Biologia, Univ. de Barcelona, ​​Av Diagonal 643, 08028, Барселона, Каталуния, Испания (e-mail: [имейл защитен]).

Departament de Bioquimica i Biologia Molecular, Институт по биомедицина, Университет в Барселона, и Centro de Investigacion Biomedica en Red Fisiopatologia de la Obesidad y Nutrición, Барселона, Каталония, Испания

Departament de Bioquimica i Biologia Molecular, Институт по биомедицина, Университет в Барселона, и Centro de Investigacion Biomedica en Red Fisiopatologia de la Obesidad y Nutrición, Барселона, Каталония, Испания

Резюме

при бозайниците съществуват два вида мастна тъкан: бяла мастна тъкан (WAT) и кафява мастна тъкан (BAT). Те играят противоположни роли, като WAT действа като основно място за съхранение на метаболитна енергия под формата на липиди, докато НДНТ е основно място за енергийни разходи. Изследванията на гризачи показват, че НДНТ играе основна роля в защитата срещу затлъстяването и свързаните със затлъстяването метаболитни промени чрез способността на кафявите адипоцити да разсейват енергията чрез разединяване на протеин 1 (UCP1), свързано с разединяване на митохондриалните окислителни процеси и последващо производство на топлина. Активността на НДНТ е свързана със здравословен системен метаболитен профил, който поне отчасти се дължи на способността на НДНТ да действа като мивка на циркулираща глюкоза и липиди, като по този начин предотвратява прекомерното отлагане на метаболитно гориво, диабет и дислипидемия. Въпреки че изследователите отдавна се съмняват в значимостта на НДНТ при възрастни хора, неотдавнашното използване на техники за сканиране на позитронни емисии разкри активност на НДНТ при възрастни хора и намалена активност на НДНТ при пациенти със затлъстяване (8, 57).

Идентифицирани и характеризирани са клетки, показващи термогенен фенотип на кафяви адипоцити (включително експресия на UCP1) и появяващи се в складове с WAT след термогенно активиране. Някои автори твърдят, че тези клетки, обикновено наричани „бежови“ или „наситени“ клетки, произхождат от клетъчна линия, различна от тази, водеща до кафяви адипоцити в анатомично дефинирани депа за НДНТ (37, 45), но все още има текущи изследвания за изясняване на точен произход на отделни клетки, показващи кафяв адипоцитен фенотип. Съществуват генетични доказателства, че способността за индуциране на тези клетки в складовете с WAT е изключително важна за защита срещу затлъстяване при гризачи (18).

В тази статия „Перспективи“ ще се позоваваме на НДНТ като анатомично дефинирани депа за НДНТ, програмирани с развитие; клетките, присъстващи в тези депа, се наричат ​​кафяви адипоцити. „Бежово/наситено“ ще се използва за обозначаване на клетките, отбелязани по-горе, които споделят термогенни свойства с кафяви адипоцити и се появяват в депата с WAT при условия на дългосрочна адаптация към термогенните предизвикателства.

Знаем, че WAT е ендокринен орган, но какво ще кажете за BAT?

Ролята на BAT извън капацитета му на метаболитно окисление за термогенеза беше предложена за първи път въз основа на наблюдения, че генетично медиираната аблация на BAT (21, 30) има много по-дълбоко въздействие върху метаболизма, отколкото специфичното блокиране на термогенната активност на BAT чрез инвалидиране на гена UCP1 (13 ). Понастоящем не е известно дали асоциацията на активна НДНТ, открита в анализи на позитронно-емисионна томография със слаб и метаболитно здравословен фенотип при възрастни хора, отразява единствено присъщи енергийни разходи или показва друг аспект на физиологичната роля на BAT.

Основните адипокини, освобождавани от WAT (напр. Лептин и адипонектин), са слабо изразени в НДНТ, особено когато са термогенно активни (5). В действителност, нивата на експресия на лептин и/или адипонектин дори се използват като WAT спрямо BAT маркери в ситуации на пластичност на мастната тъкан. Ако ендокринните фактори се освобождават от НДНТ в отговор на термогенната индукция, бихме могли да предположим, че тези фактори, наречени от някои автори „батокини“ (49, 51), 1) може да има различни (и може би противоположни) действия от тези на WAT адипокините, 2) ще действа върху други тъкани (и вероятно централната нервна система), за да благоприятства системните адаптации за високи енергийни разходи, като цялостни катаболни процеси и насочване на метаболитни доставки към НДНТ за окисляване, и 3) ще се освобождават активно при условия, при които НДНТ се активира термогенно. Тези ендокринни фактори, освободени от НДНТ, също се очаква да взаимодействат с активността на симпатиковата нервна система, за която се смята, че класически координира системния отговор на термогенното активиране.

НДНТ като секреторен орган на автокринни и паракринни фактори

Въпреки че ендокринната роля на НДНТ остава до голяма степен неразгадана загадка към този момент, натрупването на доказателства показва, че НДНТ освобождава фактори, които действат или върху секретиращите кафяви адипоцити (автокринно действие), или върху други типове клетки наблизо (паракринно действие). Обобщение на паракринните/автокринните фактори, освободени от НДНТ, е показано в таблица 1; тази информация, базирана на наличната в момента литература в тази област, е получена почти изключително от проучвания върху плъхове и мишки. Някои се освобождават от кафяви адипоцити при условия за набиране на НДНТ в процес на развитие или в отговор на термогенно активиране. Те включват съдов ендотелен растежен фактор-А, който вероятно благоприятства ангиогенезата в отговор на симпатиковата активация/васкуларизация и инсулиноподобен растежен фактор I (IGF-I) и фибробластен растежен фактор-2 (FGF2), който може да увеличи плътността на кафявото адипоцитни предшественици. Нещо повече, косвени доказателства, основани на целенасочено разрушаване на гена на циклооксигеназа, подчертават значението на местното генериране на простагландини в развитието на адипоцитите „бежово/наситено“ в депата на WAT (т.нар. Процес „покафеняване“) (53).

Таблица 1. Обобщение на биоактивните фактори, секретирани от НДНТ, преференциално изразени в кафяви спрямо бели адипоцити и/или активирани в НДНТ под термогенни стимули (студ, норефинефрин)

НЕТ, кафява мастна тъкан; А, автокрин; Р, паракрин; Е, ендокринни; eNOS, ендотелна синтаза на азотен оксид. r Изследвания, проведени в НДНТ или кафяви адипоцити от плъхове; m изследвания, проведени в НДНТ или кафяви адипоцити от мишки; (?) ролята на тези фактори не е напълно установена.

Трийодтиронин, единственият известен класически ендокринен продукт на НДНТ

Към днешна дата единствената известна призната ендокринна роля на НДНТ е способността му да освобождава активния тиреоиден хормон трийодтиронин (Т3). Ензимът тироксин 5′-дейодиназа тип II, присъстващ специално в НДНТ, превръща тироксина в Т3 и се активира силно при индуциране на термогенна активност на НДНТ (47). Локално генерираният Т3 допринася за вътреклетъчните пътища на термогенното активиране на кафявите адипоцити (10). През 1985 г. базирани на проследяване кинетични проучвания демонстрират, че при условия на висока активност на НДНТ НДНТ е важно място за генериране на системен Т3 (48). Това беше потвърдено допълнително с помощта на независими експериментални подходи (14). Обратно, наблюдението, че мишките с целенасочена аблация на тип II 5′-дейодиназен ген поддържат нормални нива на Т3 (10), отслаби аргумента, че НДНТ е важен източник на Т3. Можем обаче да очакваме компенсаторни процеси в силно хомеостатична система, като поддържането на състоянието на щитовидната жлеза. Като се има предвид ролята на тиреоидните хормони в насърчаването на катаболните енергоразходни процеси, изглежда логично, че НДНТ може да изпраща периферни сигнали, които допринасят за енергийните разходи и термогенезата.

Свързващият ретинол протеин-4 е ендокринен фактор, освободен от НДНТ?

Свързващият ретинол протеин-4 (RBP4) е кръвен протеин, който транспортира ретинол. През 1995 г. се съобщава, че RBP4 се държи като WAT адипокин, предавайки сигнали към черния дроб и други тъкани (63). Оттогава има известни противоречия относно действителната роля на RBP4 като индуктор на инсулинова резистентност. Неотдавнашно проучване показа, че термогенното активиране на BAT е свързано със силна индукция на експресия на RBP4 в BAT, а кафявите адипоцити отделят големи количества RBP4, когато се активират от норепинефрин (41). Все още не е известно действието на предполагаемия BAT-освободен RBP4 върху системния метаболизъм, но е малко вероятно да намали системната чувствителност към инсулин, както е предложено за RBP4, освободен от WAT (63), тъй като активирането на BAT е свързано с повишена системна чувствителност към инсулин (3) . Може би функцията може да бъде свързана с ролята на RBP4 за транспортиране на ретинол и индуцираната от студа хидролиза на ретинилови естери при условия на засилена НИТ липолиза, свързана с термогенно активиране.

FGF21: Последни доказателства за съществуването на ендокринни фактори, получени от НДНТ

Трансплантация на НДНТ, най-добрият подход, показващ доказателства за съществуването на ендокринни фактори, получени от НДНТ

Допълнителни указания за установяване на ендокринната роля на НДНТ и идентифициране на ендокринните фактори, публикувани от НДНТ

ендокринна

Изследванията за ендокринната роля на НДНТ могат да използват подходи за скрининг с висока производителност. Използването на актуализирани протеомни технологии за идентифициране на протеините, освободени в средата от кафяви адипоцити в клетъчната култура (т.е. установяването на кафявия адипоцитен секретом) може да бъде важна стъпка. Биоинформативното сканиране на бази данни за експресия на генетични вещества за предсказани секретируеми протеини също може да помогне за идентифициране на кандидат-ендокринни фактори за по-нататъшно експериментално изследване. Стриктната клетъчна специфичност на UCP1 генната транскрипция в кафяви адипоцити предполага, че специфичните за НДН генетично инвалидизирани („нокаут“) модели, използващи съобщени по-рано системи, в които UCP1 промотор-управлявана рекомбиназа се използва за инвалидиране на гени в кафяви адипоцити (19, 32) също да бъдат използвани в бъдещи изследвания на ендокринни фактори, освободени от НДНТ.

И накрая, както се вижда за ендокринната роля на WAT, възможно е BAT-инфилтриращи клетки, различни от кафявите адипоцити, да допринесат за освобождаването на биоактивни молекули. Неотдавнашното признание, че имунните клетъчни субпопулации, инфилтриращи BAT, се различават от тези в WAT (33, 35, 59), може да предполага, че разликите в BAT спрямо WAT в секреторната активност могат да включват и дейностите на неадипоцитни клетки.

Анатоми от старото време са наричали НДНТ хиберниращата „жлеза“ поради съответното му присъствие в зимуващи бозайници. Тяхната интуиция може да бъде доказана правилна в близко бъдеще благодарение на продължаващите изследователски усилия за разрешаване на въпроси, свързани с физиологичните последици от предполагаемите ендокринни функции на НДНТ. Идентифицирането на ендокринни фактори, освободени от НДНТ, би било от изключителна важност като инструменти в бъдещи клинични приложения, насочени към подобряване на метаболитното здраве при изключително важни заболявания като затлъстяване, диабет и дислипидемия.

Тази работа беше подкрепена от MINECO (SAF2011-23636), Instituto de Salud Carlos III (Grant PI11/00376), Generalitat de Catalunya, Испания и Европейската комисия (проект BetaBat). J. Villarroya е получател на безвъзмездна финансова помощ „Сара Борел“ от Института на Салуд Карлос III, Испания. Р. Черейхо е получател на безвъзмездна финансова помощ от Програмата за формиране на професорадо университет от Университетския министър от Ministerio de Educación y Cultura, Испания.

Авторите не декларират конфликт на интереси, финансов или друг.