• Намерете този автор в Google Scholar
  • Намерете този автор в PubMed
  • Потърсете този автор на този сайт
  • За кореспонденция: [email protected]

Резюме

ХБН засяга около 1 на 10 възрастни и е свързан с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания, ESRD и смърт. 1 Само малка част от пациентите с ХБН ще прогресират до ESRD (тъй като повечето пациенти ще умрат първи), но значително повишените рискове от заболеваемост и смъртност, свързани с ESRD, 2 заедно с ефектите върху качеството на живот 3 и разходите за здравните системи, 4 правят превенцията му силно желана. Въпреки че инхибирането на ренин-ангиотензиновата система забавя прогресирането на протеинуричните нефропатии, 5,6 има нужда от допълнителни терапии, които безопасно забавят прогресията на ХБН.

понижаването

Експериментални проучвания показват, че липидите могат да допринесат за прогресирането на бъбречните заболявания. 7 Предишни мета-анализи на рандомизирани проучвания (които включват пациенти без ХБН и с леко намаляване на eGFR) показват, че понижаването на LDL холестерола може да намали скоростта на загуба на гломерулна филтрация с около 1 ml/min годишно. 8,9 Тези проучвания обаче не включват пациенти с напреднала ХБН (т.е. стадий 3В и по-високи), които обикновено прогресират с по-бързи темпове от тези пациенти на по-ранни етапи, сред които подобен пропорционален ефект може да доведе до полезно забавяне на ESRD.

Проучването на защитата на сърцето и бъбреците (SHARP) показа, че понижаването на LDL холестерол със симвастатин (20 mg) плюс езетимиб (10 mg) дневно при пациенти с ХБН безопасно намалява честотата на основните атеросклеротични събития 10 и предоставя възможност за оценка на ефектите от понижаване на LDL холестерола при прогресиране на бъбречно заболяване.

Резултати

Общо 6245 участници не са били на диализа в точката, в която са били рандомизирани на симвастатин плюс езетимиб спрямо плацебо (Фигура 1). Тази група включва 10 пациенти (5 пациенти са разпределили симвастатин плюс езетимиб и 5 пациенти са разпределили плацебо), които първоначално са били рандомизирани само за симвастатин и са получили бъбречна трансплантация преди повторно рандомизиране на симвастатин плюс езетимиб спрямо плацебо (но изключват 2 пациенти, които са били идентифицирани, след публикуване от резултатите от основното изпитване, 10 като на диализа преди повторно рандомизиране). Сред всички 6245 пациенти изходните характеристики са добре балансирани между рандомизираните лечения (Таблица 1, Допълнителна таблица 1). Сред 6027 (97%) пациенти с централно измерен креатинин, средният eGFR е 27 (SD = 13) ml/min на 1,73 m 2, като 3784 (63%) пациенти имат стадии 4 или 5 ХБН (т.е. eGFR 2). Сред 5572 (89%) пациенти с централно измерено съотношение на албумин към креатинин в урината (ACR), 2357 (42%) пациенти са имали макроалбуминурия (ACR> 34 mg/mmol). Най-честите причини за бъбречни заболявания са хипертонична нефропатия или реноваскуларна болест (22%), GN (18%), диабетна нефропатия (15%) и кистозна бъбречна болест (11%).

Пробен профил и диаграма на участниците.

Изходни характеристики чрез разпределение на лечението сред 6245 пациенти, които не са на диализа при рандомизация

Сред оцелелите пациенти средната продължителност на проследяването е 4,8 години. Съответствието е определено като поне 80% от планирания симвастатин плюс езетимиб или плацебо таблетки, които са били приемани от предишното проследяване. В средата на проучването 2038 (73%) пациенти, разпределени симвастатин плюс езетимиб, остават в съответствие или приемат непроучен статин, докато 215 (8%) пациенти, разпределени на плацебо, приемат непроучен статин (Таблица 2). Следователно средната разлика между двете рандомизирани групи в пропорцията, приемаща симвастатин плюс езетимиб или непроучен статин, е 65%. Средната LDL холестеролна разлика в същата точка е 0.96 (SEM = 0.02) mmol/L.

Средна употреба на проучването симвастатин плюс езетимиб или непроучен статин сред 6245 пациенти, които не са на диализа при рандомизация, и средна промяна в плазмения LDL холестерол спрямо изходното ниво по период на проследяване

По време на периода на проследяване 1057 (33,9%) участници, разпределени симвастатин плюс езетимиб, достигат ESRD в сравнение с 1084 (34,6%) пациенти, разпределени плацебо (коефициент на съотношение [RR], 0,97; 95% доверителен интервал [95% CI], 0,89 до 1,05; P = 0,41) (Фигура 2). Разпределението на симвастатин плюс езетимиб не е свързано със значително намаляване на риска от нито един от предварително уточнените допълнителни бъбречни резултати: ESRD или смърт от каквато и да е причина (RR, 0,97; 95% CI, 0,90 до 1,04; P = 0,34) или ESRD или удвояване на изходния креатинин (RR, 0,93; 95% CI, 0,86 до 1,01; P = 0,09).

Ефекти от разпределението на симвастатин плюс езетимиб върху бъбречните резултати сред 6245 пациенти, които не са на диализа при рандомизация.

Не се очакваше SHARP да има достатъчно статистическа мощ, за да позволи надеждна оценка на ефектите от лечението при определени клинични обстоятелства и следователно анализите на подгрупите бяха планирани само като третични оценки. 11 Няма доказателства, че пропорционалният ефект от разпределението на симвастатин плюс езетимиб върху ESRD (или другите бъбречни резултати) се различава между участниците с различни стадии на ХБН (Фигура 3, допълнителни фигури 1 и 2) или сред подгрупите на участниците, определени от диапазон от други базови характеристики след отчитане на многократно тестване (допълнителни фигури 1–4).

Ефекти от разпределението на симвастатин плюс езетимиб върху ESRD чрез изходен eGFR сред 6245 пациенти, които не са на диализа при рандомизация. MDRD, Модификация на диетата при бъбречна болест.

Ефект от разпределението на симвастатин плюс езетимиб върху годишното намаляване на eGFR сред 5037 пациенти, които не са на диализа при рандомизация с поне три последващи eGFR

Ефект от разпределението на симвастатин плюс езетимиб върху скоростта на промяна в eGFR сред 5037 пациенти, които не са на диализа при рандомизация с поне три последващи eGFR по изходно ниво (A) eGFR и (B) албуминурия.

Бяха предприети и проучвателни анализи на ефектите от лечението върху протеинурия и остра хронична бъбречна недостатъчност. Сред 3022 пациенти, които не са започнали диализа и са предоставили проба от урина в средата на изследването, няма значителна разлика в геометричната средна ACR на урината (симвастатин плюс езетимиб спрямо плацебо: 168 [SEM = 8,4] mg/g спрямо 154 [SEM = 7,7] mg/g; P = 0,20). Разпределението на симвастатин плюс езетимиб не е свързано с намаляване на риска от остра хронична бъбречна недостатъчност (209 [6,7%] срещу 231 [7,4%]; RR, 0,91; 95% CI, 0,75 до 1,09; P = 0,30 ).

Дискусия

Сред 6245 участници с ХБН, които не са били на диализа при рандомизация, понижаването на LDL холестерола с около 1 mmol/L със симвастатин плюс езетимиб за около 5 години не е имало значителен ефект върху прогресията на бъбречното заболяване до ESRD или допълнителните предварително уточнени резултати от ESRD или смърт от някаква причина или ESRD или удвояване на изходния креатинин. Тези констатации се подкрепят от липсата на значителен ефект върху статистически по-чувствителния процент на спад на eGFR. Анализите на подгрупите не идентифицират нито един конкретен тип участници, които изглежда са се възползвали повече (или по-малко) в сравнение с общия резултат.

SHARP е най-голямото проучване за понижаване на LDL при пациенти с напреднала ХБН. С над 2000 ESRD събития той имаше отлична статистическа мощност (> 90%) за откриване на 15% пропорционално намаляване и добра мощност (> 80%) за откриване на по-умерено 10% намаляване на честотата на ESRD. Следователно тези данни са най-надеждните налични данни за оценка дали понижаването на LDL холестерола запазва бъбречната функция. SHARP обаче не е предназначен да сравнява ефектите от понижаването на LDL холестерола със симвастатин с ефектите от понижаването на LDL холестерола със симвастатин плюс езетимиб (и нямаше достатъчно статистическа мощ, за да го направи надеждно).

В SHARP почти половината от пациентите, достигнали ESRD, са имали eGFR под 15 ml/min на 1,73 m 2 при рандомизиране, а средното време до ESRD за такива пациенти е било само около 1 година. Следователно всеки ефект от намаляването на LDL холестерола върху патофизиологията на бъбречната прогресия би имал малко време да се прояви сред такива пациенти. Известно е, че ползите от статините за предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания са пропорционално по-ниски през първата година от започване на лечението12 и следователно, ако механизмът на действие е сходен (както се предполага от лабораторни експерименти 7), тогава много от ESRD събитията в SHARP може да не са били модифицирани от изпитваното лечение. Въпреки това, не е имало значителна тенденция в ефекта на лечение от стадия на ХБН на изходно ниво.

Участниците в SHARP също бяха наети от страни със спектър от здравни грижи и по-специално със значителни вариации в честотата на RRT. 13 На някои участници, починали от бъбречно заболяване, вероятно би могло да бъде предложено RRT, ако тяхното здравеопазване е било управлявано другаде. Въпреки това, от 6245 пациенти с риск от ESRD, само 134 (2%) пациенти са починали от бъбречно заболяване преди да достигнат ESRD и не е показан ефект от лечението върху резултата от ESRD или смъртта.

Тези фактори е малко вероятно да са повлияли на статистически по-чувствителни оценки на скоростта на промяна на eGFR. При SHARP разпределението на симвастатин плюс езетимиб води до незначително 0,17 (SEM = 0,10) ml/min на 1,73 m 2 годишно намаляване на скоростта на промяна в eGFR. Този резултат не е в съответствие с оценката от 1,22 (95% CI, 0,44 до 2,00 ml/min годишно) от предишен мета-анализ на много по-малки рандомизирани проучвания 9 (но е съвместим с по-малък ефект). Въпреки че може да са били използвани различни анализи за измерване на креатинин на местни места и такива тестове може да са се променили по време на проучването, рандомизирането би балансирало всички разлики (както и безбройните фактори, за които е известно, че влияят на надеждността на уравненията, използвани за оценка на GFR), минимизиране на произтичащите отклонения. 14.

В клиничната практика eGFR на индивида може да не се променят линейно с течение на времето. 15 Оценката на ефекта от лечението върху средния темп на спад в eGFR може да бъде подвеждаща, ако eGFR варира по определено нелинеен начин. Въпреки това, има малко доказателства за това в SHARP: когато пациентите бяха стратифицирани по броя на измерванията на креатинина, получени по време на проучването, бяха наблюдавани силни линейни връзки с нарастващо проследяване и за двете групи на лечение във всяка група.

SHARP показа, че понижаването на LDL холестерола при пациенти с ХБН намалява значително повишения им сърдечно-съдов риск и следователно вече има добри индикации за понижаване на LDL холестерола при повечето пациенти с ХБН (независимо от стадия). Липсата на значителна полза за бъбречната прогресия не оказва влияние върху тази стратегия и липсата на риск е успокояваща. Следователно, LDL холестерол-понижаваща терапия е показана при пациенти с напреднала ХБН за предотвратяване на атеросклеротично заболяване, но не и прогресия на бъбречно заболяване.

Кратки методи

Пробен дизайн и участници

Целите на проучването, дизайнът и методите са докладвани по-рано. 10,11 Пациенти на възраст над 40 години са имали право да участват, ако са имали ХБН с повече от едно предишно измерване на серумен или плазмен креатинин от най-малко 150 μmol/L (1,7 mg/dl) при мъже или 130 μmol/L (1,5 mg/dl) при жени, независимо от употребата на диализа. Пациентите присъстваха на скринингово посещение, по това време беше проверена медицинската история и други критерии за допустимост и беше получено писмено информирано съгласие. Изследването е регистрирано на ClinicalTrials.gov (NCT00125593 и ISRCTN54137607). Одобрението за етика е получено на всички места за изследване преди записване.

Статистически анализи

Основният предварително уточнен бъбречен изход е ESRD, дефиниран като започване на поддържаща диализа или бъбречна трансплантация. 11 Предварително уточнени субсидиарни бъбречни резултати включват съставните резултати ESRD или смърт поради някаква причина и ESRD или удвояване на изходния креатинин. Предварително беше уточнено, че ефектът на симвастатин плюс езетимиб върху скоростта на промяна в eGFR ще бъде изследван. Острата хронична бъбречна недостатъчност е докладвана от изследователите като сериозно нежелано събитие и не като предварително уточнен резултат.

Анализите са от времето на рандомизацията до започване на лечение със симвастатин плюс езетимиб или плацебо, така че за тези пациенти, първоначално разпределени симвастатин (20 mg) дневно, събития, настъпили преди повторното рандомизиране, са били използвани само за актуализиране на изходните характеристики. Всички анализи бяха направени в съответствие с принципа за намерение за лечение.

Разкриване

Изследването на защитата на сърцето и бъбреците (SHARP) е започнато, проведено и интерпретирано независимо от основния финансиращ изследването (Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals). Службата за клинично изпитване и звеното за епидемиологични изследвания, които са част от Оксфордския университет, имат политика на персонала да не приема хонорари или консултантски такси.

Благодарности

Най-важното признание е за участниците в Проучването за защита на сърцето и бъбреците (SHARP) и персонала на местния клиничен център, регионални и национални координатори, ръководен комитет и комитет за наблюдение на данните.

Изследването е финансирано от Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals, с допълнителна подкрепа от Австралийския национален съвет за здравни и медицински изследвания, Британската сърдечна фондация и Британския съвет за медицински изследвания.

Основният източник на финансиране (Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals) участва в първоначални дискусии относно дизайна на изпитванията, допринася двама наблюдатели, които не гласуват, в управителния комитет и има право да коментира (но не изисква промени в) доклади от проучванията. Той не е участвал в събирането на данни, анализа, тълкуването, писането на доклади или решението да представи за публикуване и не е получил неразкрито копие на базата данни на пробния период. Комитетът за писане поема пълната отговорност за съдържанието на този доклад. Всички членове допринесоха за събирането и анализа на данните и подготовката на ръкописа. Всички сътрудници имаха възможност да допринесат за тълкуването на резултатите и изготвянето на ръкописа.