Адам Уичняк

1 Трето отделение по психиатрия, Институт по психиатрия и неврология, Sobieskiego 9, 02-957 Варшава, Полша

2 Център за медицина на съня, Катедра по клинична неврофизиология, Институт по психиатрия и неврология, Sobieskiego 9, 02-957 Варшава, Полша

Александра Wierzbicka

2 Център за медицина на съня, Катедра по клинична неврофизиология, Институт по психиатрия и неврология, Sobieskiego 9, 02-957 Варшава, Полша

Małgorzata Walęcka

1 Трета катедра по психиатрия, Институт по психиатрия и неврология, Sobieskiego 9, 02-957 Варшава, Полша

Войчех Йернайчик

2 Център за медицина на съня, Катедра по клинична неврофизиология, Институт по психиатрия и неврология, Sobieskiego 9, 02-957 Варшава, Полша

Резюме

Цел на прегледа

Целта на тази обзорна статия беше да обобщи последните публикации за ефектите на антидепресантите върху съня и да покаже, че тези ефекти зависят не само от вида на антидепресантите, но също така са свързани с дозата, времето на приложение на лекарството и продължителността на лечението.

Последни открития

Оплакванията от нарушен сън са много чести при пациенти, страдащи от депресия, и те са изброени сред диагностичните критерии за това разстройство. Освен това, среднощното безсъние е най-честият остатъчен симптом на депресия. По този начин всички антидепресанти трябва да нормализират съня. Въпреки това, поне при краткосрочно лечение, много антидепресанти с така наречените активиращи ефекти (напр. Флуоксетин, венлафаксин) могат да нарушат съня, докато други със седативни свойства (напр. Доксепин, миртазапин, тразодон) бързо подобряват съня, но могат да причинят проблеми при дългосрочно лечение поради свръхседация. За действие, стимулиращо съня, най-добрите ефекти често могат да бъдат постигнати с много ниска доза, приложена достатъчно рано преди лягане и което е важно, винаги като част от по-сложни интервенции, базирани на когнитивно-поведенческото протокол за лечение на безсъние (CBT-I).

Обобщение

За успешното лечение на депресията е необходимо да се разберат ефектите на антидепресантите върху съня. Всеки лекар трябва също да знае, че някои антидепресанти могат да влошат или да предизвикат първични нарушения на съня като синдром на неспокойните крака, сън бруксизъм, REM разстройство на поведението на съня, кошмари и сънна апнея, което може да е резултат от повишено тегло, предизвикано от антидепресанти.

Въведение

Депресията е тежко и често срещано психично разстройство с 12-месечно разпространение до 3,2% при лица без коморбидно физическо заболяване и от 9,3 до 23,0% при лица с хронични медицински състояния [1]. Въпреки честата му поява, високата вероятност от хронично протичане, отрицателното въздействие върху качеството на живот и работоспособността и силната връзка с повишен риск от самоубийство, наличните възможности за лечение на депресия все още не са задоволителни за много пациенти. Най-пренебрегваните фармакологични нужди при лечението на депресия са липсата на ранен начален отговор на лечението, умерената реакция и ниската степен на ремисия към първото проучване с антидепресанти и страничните ефекти, които често причиняват несъответствие на лечението [2]. Сред най-честите странични ефекти на антидепресантите и остатъчните симптоми, водещи до непълна ремисия от депресия, са тези, свързани със съня. Целта на тази рецензионна статия е да обобщи литературата, публикувана през последните години за това как антидепресантите влияят на съня, като допълнение към нашите [3] и предишни рецензии по тази тема [напр. 4–8]. Ние също така обобщаваме последните данни, които са оформили нашето лично мнение за употребата на антидепресанти при лечение на безсъние при депресирани и недепресирани субекти.

Полисомнографски изследвания на съня при депресия

Най-подробната информация за съня при депресия е предоставена от изследвания, използващи полисомнография (PSG), която се счита за златен стандарт за оценка на съня. Въз основа на регистрацията на трите физиологични параметъра, като мозъчната (ЕЕГ), мускулната (ЕМГ) и биоелектрическата активност на движенията на очите (EOG), PSG позволява човешкия сън да се оценява на етапи на съня. Впоследствие е възможно да се изчислят няколко параметъра на съня (Таблица (Таблица1) 1), които изразяват непрекъснатостта на съня, дълбочината на съня и разпределението на етапите на съня.

маса 1

Дефиниции на параметрите на съня въз основа на оценяване на етапите на съня при полисомнографски запис и използвани за описание на архитектурата на съня

Параметри на непрекъснатостта на съня
Латентност на съняВреме от началото на записа („свети“) до настъпването на съня. Нормалните стойности обикновено са под 30 минути при млади и под 45 минути при пациенти в напреднала възраст.
Общо време за сън (TST)Общото време, прекарано в сън по време на сънния епизод. Това е равно на времето в леглото, минус времето на будност. При изследвания за безсъние като съкратено време на сън се считат стойности под 6,5 часа при млади и под 6 часа при възрастни пациенти (тези стойности не са приложими за къси траверси)
Ефективност на съня (SE)Съотношението между общото време за сън и времето в леглото, изразено като процент от времето, прекарано в сън през периода на запис. Нормалните стойности обикновено са над 90% при млади и над 85% при пациенти в напреднала възраст.
Събуждане след настъпване на съня (WASO)Общото време, отчетено като будно, настъпило след настъпване на съня. Обикновено WASO не трябва да надвишава 30 минути.
Параметри на дълбочината на съня
Общо и относително количество на етап N3Обща продължителност в минути и като процент спрямо общото време на сън на етапа на сън N3. Количеството на етап N3 намалява с по-напреднала възраст, нормалните стойности са около 10% за възрастни и 20-25% за млади субекти.
Делта съотношение на съняСъотношението на бавния вълнен сън в първия и втория цикъл на сън. Обикновено стойностите надвишават 1.1
Параметри на REM сън
REM латентностБроят минути от настъпването на съня до настъпването на първия REM период на сън. Намалените стойности обикновено са под 65 минути при млади и 50 минути. при пациенти в напреднала възраст.
Общо и относително количество REM на етапОбща продължителност в минути и като процент спрямо общото време на сън на етапа на сън REM. Нормалните стойности са 20-25%.
REM плътностСъотношението на интензивността на фазичната активност на бързите движения на очите (брой и продължителност на бързите движения на очите) към продължителността на REM съня, например, може да бъде изразено като брой на бързите движения на очите на минута REM сън.

Графично архитектурата на съня се показва с графика, която се нарича хипнограма (фиг. (Фиг. 1 1).

антидепресантите

Графика (хипнограма), представяща промените в етапите на съня през нощта при депресиран пациент. Сънят в депресия се характеризира с нарушения на непрекъснатостта на съня (продължителна латентност на съня, увеличен брой и продължителност на събуждане от сън, ранно сутрешно събуждане), намаляване на дълбокия (бавен вълнен сън) и дезинхибиране на REM съня, със съкращаване на REM латентността и удължаване на първия REM период. Оста Y представлява етапи на сън: W- събуждане, R- REM сън, N1 - етап 1 NREM сън, N2 - етап 2 NREM сън, N3-етап 3 NREM сън (бавен вълнен сън, дълбок сън) и X-ос представлява време и страници за запис на сън

Наблюденията върху високото разпространение на субективни оплаквания от безсъние и обективно влошаване на архитектурата на съня в проучванията на PSG при пациенти с депресия са важни за избора на фармакологично лечение. Антидепресантите значително се различават по своите остри ефекти върху съня. Някои от тях облекчават нарушенията на съня, но други могат да нарушат съня, което е свързано с лошо спазване на лечението. Постоянните симптоми на безсъние могат също да доведат до неблагоприятен клиничен изход, напр. Повишен риск от самоубийство [14]. Ето защо е важно да се знае кое е предпочитаното фармакологично лечение при депресиран пациент с клинично значими симптоми на безсъние.

Ефекти върху антидепресантите върху съня

Добре известно е, че някои класове антидепресанти могат да влошат качеството на съня главно поради активиране на серотонергичните 5-НТ2 рецептори и повишената норадренергична и допаминергична невротрансмисия (Таблица (Таблица 2). 2). Сред тях най-видни са инхибиторите на обратното захващане на серотонин и норепинефрин (SNRI), инхибиторите на обратното захващане на норепинефрин (NRI), инхибиторите на моноаминооксидазата (MAOI), селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI) и активиращите трициклични антидепресанти (TCA).

Таблица 2

Ефекти на антидепресантите върху съня

Клас на наркотици Непрекъснатост на съня SWWEM латентност REM сън Механизъм на действие, свързан с ефект върху съня
Седативен TCA (напр. Амитриптилин, доксепин, тримипрамин)↑↑↑↓антихистаминергичен ефект, инхибиране на серотонина и обратното поемане на норепинефрин
Активиране на TCA (напр. Имипрамин, дезипрамин)↓↓↑↓инхибиране на обратното поемане на серотонин и норепинефрин
МАОИ (напр. Траннилципромин, моклобемид)↓/0?↑↓инхибиране на моноаминооксидазния ензим
SSRI (напр. Флуоксетин, есциталопрам, пароксетин, сертралин)↓/00/↑↑↓селективно инхибиране на обратното поемане на серотонин
SNRI и NRI (напр. Венлафаксин, дулоксетин, ребоксетин)↓0 // ↑↑↓инхибиране на обратното поемане на серотонин и норепинефрин
Агомелатин↑↑00агонизъм при мелатонин M1 и M2 рецептори, антагонизъм при серотонергични 5-HT2C рецептори
Бупропион0/↓0/↑0/↓0/↑инхибиране на обратното поемане на норепинефрин и допамин
Седативни антидепресанти (напр. Миртазапин, тразодон)↑↑00антихистаминергичен ефект, антагонизъм на серотонергичните 5-НТ2А рецептори
Вортиоксетин0/↓?↑↓инхибиране на обратното поемане на серотонин и модулация на активността на серотонинергичните рецептори

TCA трициклични антидепресанти, МАОИ инхибитори на моноаминооксидазата, SSRI селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин, SNRI серотонин инхибитори на обратното захващане на норепинефрин, NRI инхибитори на обратното захващане на норепинефрин, ↑ увеличение, ↓ намаляване, 0 липса или минимален ефект,? неизвестен

Напротив, антидепресантите с антихистаминергично действие, като успокояващ ТСА, миртазапин, миансерин или силно антагонистично действие при серотонергични 5-НТ2 рецептори, като тразодон и нефазодон, бързо подобряват съня. Някои пациенти показват подобрение на качеството на съня още след първата доза на лекарството [15], което беше специално обсъдено за миртазапин като свързано с по-бързото начало на антидепресантното действие [16].

В неотдавнашна обзорна статия за разпространението на безсънието и сънливостта при лечение при пациенти с депресия беше показано, че субективните оплаквания от безсъние или дневно сънливост са чести при пациенти, страдащи от депресия или тревожни разстройства, лекувани със SSRI и SNRI [16].

Агомелатинът трябва да се разглежда като алтернативен подход при лечението на депресивни пациенти с изразени симптоми на безсъние. Агомелатинът е неседативно антидепресантно лекарство, упражняващо агонистично действие върху мелатонергичните М1 и М2 рецептори и антагонистично действие при серотонергичните 5-НТ2с рецептори [24]. Такъв фармакодинамичен профил е свързан със стимулиращото съня действие без риск от седация и наддаване на тегло. В сравнение с есциталопрам е известно, че агомелатинът подобрява латентността на съня след кратко (след 2 седмици) и дълго (след 24 седмици) лечение. Освен това и двете лекарства се различават значително по своя ефект върху продължителността на съня. През втората седмица агомелатинът леко подобрява непрекъснатостта на съня (увеличено общо време за сън и ефективност на съня) и есциталопрам го влошава [25]. Освен това лечението с агомелатин не е свързано с потискане на REM съня: възстановява цикличния профил на съня, може да увеличи количеството SWS и най-важното води до подобряване на дневната бдителност [26].

Наскоро се съобщава и за ефектите върху съня за вортиоксетин, с клинично действие, медиирано главно от селективна блокада на обратното поемане на серотонин и директна модулация на активността на серотонергичните рецептори (като 5-HT3, 5-HT7, 5-HT1D и 5-HT1B) [27]. В проучване, което сравнява ефектите на вортиоксетин и пароксетин с плацебо при група от 24 здрави мъже доброволци, е показано, че дозата вортиоксетин от 20 и 40 mg, подобно на дозата на пароксетин от 20 mg, потиска REM съня чрез увеличаване REM латентност на съня и намаляваща продължителност на REM сън. И двете лекарства също намаляват общото време на сън и увеличават продължителността на етапа на сън N1. Тези отрицателни ефекти на вортиоксетин върху продължителността на съня са значими само за по-високата доза [28 •]. Според регистъра на клиничните изпитвания на FDA, честотата на възникналите при лечението оплаквания от безсъние или сънливост по време на терапията с вортиоксетин е по-ниска в сравнение с SSRI и SNRI лекарства [17 ••].

Използването на антидепресанти, също такива със седативни свойства, може да наруши съня поради индуциране на нарушения на съня или влошаване на вече съществуващи. Миансерин и миртазапин могат да предизвикат синдром на неспокойните крака при до 28% от пациентите [29]. RLS, възникващ при лечение, също е описан за SSRI и венлафаксин [30]. Известно е, че SSRI, SNRI и TCA предизвикват или обострят бруксизма на съня и нарушават регулирането на мускулния тонус по време на REM сън, причинявайки REM сън без атония, което може да индуцира или влоши REM разстройство на поведението на съня [3, 6]. Освен това, въпреки че антидепресантите се препоръчват за лечение на посттравматично разстройство на съня, те могат да предизвикат кошмари. Този страничен ефект наблюдаваме най-често по време на лечението с миртазапин, точно както беше съобщено наскоро [31]. И накрая, антидепресантите, предизвикващи наддаване на тегло, са противопоказани при пациенти със сънна апнея, което е пренебрегвано, но често нарушение на съня при хора, страдащи от психични заболявания [32].

Лечение на разстройство на безсънието с ниски дози антидепресанти

Заключения

Нарушеният сън е основният симптом на депресията и неговото нормализиране е необходимо за постигане на ремисия от заболяването. В дългосрочен план всички антидепресанти, които показват клинична ефикасност, подобряват съня на фона на подобряване на настроението и активността през деня. Въпреки това, в краткосрочен план, докато някои от тях могат да влошат съня поради активиращите ефекти, други могат да подобрят съня поради седативните свойства. Въпреки че при пациенти с депресия със съпътстваща тревожност или безсъние се желае действие за насърчаване на съня, това може да е проблематично по време на поддържащото лечение след възстановяване от депресия поради свръхседация. По този начин е необходимо да се разберат ефектите на тези лекарства върху съня и дневната бдителност. Особено забележително е, че за стимулиране на съня е достатъчно да се използва седативен антидепресант в ниска доза. В такава доза тези лекарства могат да се комбинират и с други антидепресанти като алтернатива на хипнотичните лекарства, особено ако има клинична необходимост да се насърчава сънят за повече от 2–4 седмици с честота по-висока от 3–4 пъти седмично.

Съответствие с етичните стандарти

Конфликт на интереси

Александра Wierzbicka, Małgorzata Walęcka и Wojciech Jernajczyk декларират, че нямат конфликт на интереси.

Адам Уичняк получи награди за лектори и безвъзмездни средства за пътуване до конгреса от Анджелини, Янсен-Силаг, Лундбек, Санофи и Сервие.