Мария Хондроникола

1 Център за човешко хранене и Център за върхови постижения в медицината на затлъстяването, Медицински факултет на Университета във Вашингтон, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Файдон Магкос

1 Център за човешко хранене и Център за върхови постижения в медицината на затлъстяването, Медицински факултет на Университета във Вашингтон, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

2 Катедра по физиология, Медицински факултет Yong Loo Lin, Национален университет в Сингапур и Изследователски център за клинично хранене, A * STAR, Сингапур

Джун Йошино

1 Център за човешко хранене и Център за върхови постижения в медицината на затлъстяването, Медицински факултет на Университета във Вашингтон, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Adewole L. Okunade

1 Център за човешко хранене и Център за върхови постижения в медицината на затлъстяването, Медицински факултет на Университета във Вашингтон, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Брус У. Патерсън

1 Център за човешко хранене и Център за върхови постижения в медицината на затлъстяването, Медицински факултет на Университета във Вашингтон, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Michael J. Muehlbauer

3 Център за хранене и метаболизъм на Сара В. Стедман и Институт за молекулярна физиология на Дюк, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина, САЩ

Кристофър Б. Нюгард

3 Център за хранене и метаболизъм Сара В. Стедман и Институт за молекулярна физиология на Дюк, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина, САЩ

Самюел Клайн

1 Център за човешко хранене и Център за върхови постижения в медицината на затлъстяването, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Резюме

Обективен

Лактатът е междинен продукт на метаболизма на глюкозата, който е замесен в патогенезата на инсулиновата резистентност. Това проучване оценява връзката между кинетиката на глюкозата и плазмената концентрация на лактат ([LAC]) преди и след манипулиране на инсулиновата чувствителност чрез прогресивна загуба на тегло.

Методи

Четиридесет души със затлъстяване (ИТМ = 37,9 ± 4,3 kg/m 2) бяха рандомизирани за поддържане на теглото (n = 14) или загуба на тегло (n = 19). Субектите са изследвани преди и след 6 месеца поддържане на теглото и преди и след 5%, 11% и 16% загуба на тегло. Процедура на хиперинсулинемично-евгликемична скоба във връзка с [6,6-2 H2] инфузия на глюкозен индикатор е използвана за оценка на кинетиката на глюкозата.

Резултати

На изходно ниво гладуването [LAC] корелира положително с ендогенната скорост на производство на глюкоза (r = 0,532, p = 0,001) и отрицателно с инсулиновата чувствителност, оценена като стимулирано от инсулин изхвърляне на глюкоза (r = -0,361, p = 0,04). Прогресивната (5% до 16%) загуба на тегло причинява прогресивно намаляване на гладно [LAC], а намаляването на гладно [LAC] след 5% загуба на тегло корелира с намаляването на ендогенното производство на глюкоза (r = 0,654, p = 0,002 ) и увеличаването на инсулиновата чувствителност (r = -0,595, p = 0,007).

Заключение

Това проучване демонстрира взаимовръзките между загубата на тегло, кинетиката на чернодробната и мускулната глюкоза, инсулиновата чувствителност и [LAC] и предполага, че [LAC] може да служи като допълнителен биомаркер на свързаната с глюкоза инсулинова резистентност.

ВЪВЕДЕНИЕ

Използването на плазмена глюкоза като гориво включва нейния транспорт в клетки, където тя се метаболизира до пируват в цитозола преди навлизане в митохондриите за пълно окисление в цикъла на трикарбоксилната киселина. Пируватът, който не навлиза в митохондриите, се превръща в млечна киселина, която бързо се дисоциира в лактат и водород. Следователно лактатът е продукт на непълен метаболизъм на глюкозата. По време на почивка, плазмената концентрация на лактат ([LAC]) се увеличава, когато потокът чрез гликолиза надвишава скоростта на митохондриално окисление. Съответно, увеличаването на [LAC] може да бъде индикатор за нарушен метаболизъм на глюкозата. Всъщност гладуването [LAC] е по-високо при хора със затлъстяване (1, 2) и диабет тип 2 (3, 4, 5), отколкото при здрави слаби хора. Увеличението на [LAC] може също да повлияе на метаболизма на глюкозата чрез осигуряване на глюконеогенен предшественик на черния дроб и чрез нарушаване на мускулната инсулинова сигнализация и инсулин-медиираното мускулно усвояване на глюкоза (6, 7, 8, 9). Следователно, увеличаването на [LAC] може да бъде както биомаркер, така и причина за нарушен метаболизъм на глюкозата.

Загубата на тегло подобрява мултиорганната инсулинова чувствителност и инсулин-медиирания метаболизъм на глюкозата при хора със затлъстяване (10). Терапевтичният ефект на загубата на тегло върху метаболизма на глюкозата предполага, че загубата на тегло трябва да намали на гладно [LAC], което може да допринесе за благоприятния ефект на загубата на тегло върху метаболитната функция. Ефектът от загубата на тегло върху метаболизма на лактата не е ясен поради противоречиви резултати между проучванията. Доказано е, че загубата на тегло намалява гладуването [LAC] при хора със затлъстяване и метаболитен синдром (2), но не и при метаболитно здрави хора със затлъстяване или хора със затлъстяване и диабет тип 2 (11, 12). Причината (ите) за несъответствието между проучванията не е ясна, но може да е свързана с разликите в размера на извадката и здравословното състояние на участниците.

Целта на това проучване е да се оцени връзката между кинетиката на глюкозата и [LAC] и да се определи дали предизвиканите от загуба на тегло промени в чувствителността към инсулин и ендогенното производство на глюкоза са свързани с промени в метаболизма на лактата. За тази цел оценихме [LAC] и кинетиката на глюкозата по време на базални състояния и по време на инфузия на глюкоза и инсулин преди и след прогресивна (5%, 11% и 16%) загуба на тегло при хора със затлъстяване.

МЕТОДИ

Субекти

Четиридесет мъже и жени (ИТМ = 37,9 ± 4,3 kg/m 2, 44 ± 12 години) бяха включени в това проучване. Оценката на метаболизма на лактата е направена, докато субектите са участвали в проучване, което включва оценка на инсулиновата чувствителност по време на прогресивна загуба на тегло, проведено от януари 2011 г. до октомври 2015 г. (10). Никой субект не е страдал от диабет или други сериозни заболявания, не е приемал лекарства, за които се знае, че пречат на инсулиновото действие или метаболизма на лактата, или е консумирал прекомерно алкохол (> 21 напитки/седмица за мъжете и> 14 напитки/седмица за жените). Писмено информирано съгласие беше получено от всички субекти преди тяхното участие в това проучване, което беше одобрено от Институционалния съвет за преглед на Медицинското училище във Вашингтон в Сейнт Луис, Мисури.

Протокол за изследване

Субектите бяха разпределени на случаен принцип за поддържане на теглото (n = 14 [5 се оттеглиха, след като бяха информирани за тяхното рандомизиране и 1 отпаднаха], 11 жени и 3 мъже) или индуцирано отслабване (n = 19 [1 отпадна], 16 жени и 3 мъже), използвайки компютъризиран списък за рандомизация, предоставен от статистика на изследването (Фигура 1). Характеристиките на всяка група са докладвани по-рано (10). Субектите от групата за отслабване са посещавали седмични индивидуални сесии за обучение по поведение и диетични консултации и им е била предписана нискокалорична диета (50-55% от енергията като въглехидрати, 30% от енергията като мазнини и 15-20% от енергията като протеин) на самостоятелно приготвени храни за постигане на 5% загуба на тегло. След постигане на 5% загуба на тегло, бяха осигурени твърди и течни заместители на хранене, за да се постигнат целите за загуба на тегло от 10% и 15%. Всички субекти в групата за отслабване са проучени преди и след загуба от 5%; 9 субекта продължиха да губят тегло и бяха проучени отново след

16% загуба на тегло. След като пациентите постигнаха всяка цел за отслабване, беше предписана диета за поддържане на теглото, за да се поддържа стабилно телесно тегло (2 H2] инфузия на глюкоза, беше използвана за оценка на кинетиката на глюкозата по време на базални и стимулирани от инсулина състояния (10). (50 mU/m 2 телесна повърхност/мин.) Е проектиран за постигане на типични постпрандиални плазмени концентрации на инсулин (14). Кръвни проби са получени от постоянен радиален артериален катетър.

Анализ на проби и изчисляване на кинетиката на глюкозата

[LAC] се измерва на автоанализатор Beckman DxC600, като се използват реагенти също от Beckman (Brea, CA) (15). Съотношението проследяване на плазмената глюкоза към следи (TTR) се определя чрез използване на газова хроматография-масспектроскопия (16). Скоростта на поява на глюкоза (Ra) в плазмата по време на базални състояния осигурява индекс на скоростта на производство на чернодробна глюкоза и е изчислена чрез разделяне на скоростта на инфузия на глюкозния инсулт със средния плазмен глюкозен TTR през последните 30 минути от базалния период. По време на процедурата на притискане, скоростта на изчезване на глюкозата (Rd) от плазмата осигурява индекс на стимулирано от инсулина поемане на мускулна глюкоза и се изчислява като сумата на ендогенната глюкоза Ra и скоростта на вливаната (екзогенна) глюкоза. Инсулиновата чувствителност се определя като относително увеличение на глюкозата Rd по време на инфузионната инфузия.

Статистически анализ

Използвани са двупосочни повторни мерки ANOVA с група (загуба на тегло спрямо поддържане) и време (преди и след интервенция) като фактори за оценка на ефектите от 5% загуба на тегло върху [LAC]; и значителни взаимодействия бяха последвани от post hoc процедурата на Tukey. Използвана е еднопосочна повторна мярка ANOVA за оценка на ефекта от прогресивната загуба на тегло върху [LAC]. Ефектите от времето бяха последвани от прости контрасти, за да се оценят разликите от базовия анализ и анализа на тенденциите, за да се оценят линейните, квадратни и кубични компоненти на общата свързана с времето промяна. Корелацията на Пиърсън е използвана за оценка на връзката между [LAC] и кинетиката на глюкозата. Резултатите са показани като средни стойности ± SD. P-стойност от 0,05 или по-малко се счита за статистически значима. Размерът на пробата се основава на първичния резултат от първоначалното проучване (промяна в чувствителността към инсулин по време на загуба на тегло), както беше съобщено по-рано (10). Статистическите анализи бяха извършени с помощта на SPSS (версия 24, IBM, Armonk, NY).

РЕЗУЛТАТИ

Взаимовръзки между [LAC], скоростта на производство на глюкоза и чувствителността към инсулин

На изходно ниво имаше трикратен диапазон в [LAC] от 0,6 mmol/L до 1,9 mmol/L. Въпреки това, гладуването [LAC] корелира положително с глюкозата Ra (Фигура 2А) и отрицателно с чувствителността към инсулин на скелетните мускули, оценено като относително увеличение на глюкозата Rd по време на инфузионната инфузия (Фигура 2В). Инфузионната инфузия има променлив ефект върху [LAC], който варира от 76% намаление до 100% увеличение; индуцираната от инсулина промяна в [LAC] е положително корелирана с стимулираното от инсулин увеличение на глюкозата Rd (Фигура 2С). Връзката между гладуването [LAC] и глюкозата Rd по време на притискане или абсолютното увеличение на глюкозата Rd по време на инфузията на инсулин не е била статистически значима (r = -217, p = 0.225 и r = -266, p = 0.134, съответно).

отслабване

(А) Връзка между гладуването [LAC] и степента на поява на глюкоза (Ra) в плазмата. (Б) Връзка между гладуването [LAC] и относителното увеличаване на скоростта на изчезване на глюкозата (Rd) по време на процедура за хиперинсулинемично-евгликемична скоба. (° С) Връзка между относителната промяна в [LAC] и относителното увеличение на глюкозата Rd по време на процедура на хиперинсулинемично-евгликемична скоба.

Ефекти от загубата на тегло върху метаболизма на лактата и глюкозата

В сравнение с субекти, рандомизирани за поддържане на теглото, 5% загуба на тегло причинява намаляване на гладно [LAC] (Фигура 3А) и увеличаване на относителната промяна в [LAC], предизвикана по време на инфузионна инфузия (Фигура 3B). Относителното намаление на гладно [LAC] след 5% загуба на тегло корелира както с относителното намаляване на базалната глюкоза Ra (Фигура 3С), така и с относителното увеличение на чувствителността към инсулин (оценено като относително увеличение на глюкозата Rd по време на хиперинсулинемично-евгликемична скоба) ) (Фигура 3D). Прогресивната загуба на тегло от 5% до 16% причинява прогресивен спад на гладно [LAC] (Фигура 4А) и прогресивно увеличаване на относителната промяна в [LAC], предизвикана от инфузия на инсулин (Фигура 4B), заедно с прогресивно увеличаване на мускулите инсулинова чувствителност, съобщена по-рано (10).

(А) На гладно [LAC] преди и след поддържане на теглото и 5% загуба на тегло. * Стойност, значително различна от съответната стойност за поддържане на тегло, взаимодействие p = 0,009, оценено чрез използване на двупосочни повторни мерки ANOVA. (Б) Промяна в [LAC], предизвикана от хиперинсулинемично-евгликемична скоба преди и след поддържане на теглото и 5% загуба на тегло. ** Стойност, различна от съответната стойност за поддържане на теглото, взаимодействие p = 0,06, оценено чрез използване на еднопосочни повторни мерки ANOVA. (° С) Връзка между относителната промяна на гладно [LAC] pl с относителната промяна в скоростта на поява на глюкоза (Ra). (Д) Връзка между относителната промяна на гладно [LAC] и относителната промяна в чувствителността към инсулин [оценява се като процентно увеличение на скоростта на изчезване на глюкозата по време на процедура на хиперинсулинемично-евгликемична скоба].