Обобщение

Диетичните ограничения (DR) са силна негенетична, нефармакологична интервенция, за която е известно, че увеличава активния и здравословен живот при различни видове. Въпреки разнообразието от различия в протоколите и начина, по който се извършва DR при различни видове, се появяват запазени взаимоотношения между множество видове. През 2009 г. полето на ДР узря с важни механистични прозрения от множество видове. Доклад за удължаване на продължителността на живота при мишки, лекувани с рапамицин, предполага, че пътят на TOR, запазен медиатор на DR при безгръбначни, може също да бъде критичен за ефектите на DR при бозайници. През 2009 г. бяха наблюдавани и вълнуващи открития, свързани с DR, в различни организми, включително дрожди, червеи, мухи, мишки, маймуни и хора. Тези проучвания се допълват взаимно и имат за цел да изпълнят обещанието за отлагане на стареенето и свързаните с възрастта заболявания, като разкрият основните механизми на защитните ефекти на DR. Тук обобщаваме няколко от докладите, публикувани през 2009 г., които смятаме, че предоставят нови насоки и подобрено разбиране за хранителните ограничения.

стареене

Въведение

Диетичното ограничение (DR) се определя като намаляване на определен или общ прием на хранителни вещества, без да причинява недохранване. Диетичното ограничение в този широк смисъл включва ограничаване на калориите (CR), при което общият прием на храна е намален, както и проучвания, включващи ограничаване на основните диетични компоненти (протеини, липиди или въглехидрати) или временни вариации на приема на храна (периодично гладуване). Разбирането на молекулярните механизми за това как ДР забавя стареенето и свързаните с възрастта заболявания набира скорост през последните няколко години. Това до голяма степен се дължи на използването на мощните генетични инструменти, които се предлагат в прости и краткотрайни моделни организми като Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisae), Caenorhabditis elegans (C. elegans) и Drosophila melanogaster (D. melanogaster) за определяне на основни механизми на защитните ефекти на DR. Тези изследвания поставят основата за изследване на запазените основни механизми при бозайниците. Прозорливи проучвания в системи на бозайници ни приближават до целта да можем да използваме нашето разбиране за ДР, за да отложим стареенето и свързаните с възрастта заболявания при хората.

Приносът на отделните хранителни вещества

На практика CR е по-лесен за изпълнение от DR. Забелязва се обаче, че при някои видове ограничаването на отделни компоненти като протеини или аминокиселини е достатъчно за удължаване на продължителността на живота (Chippindale et al., 1993; Orentreich et al., 1993; Kapahi et al., 2004; Mair et al ., 2005; Miller et al., 2005; Min & Tatar, 2006). Някои от важните предизвикателства в тази област включват изследване на ролята на отделните хранителни вещества върху стареенето и физиологията и дали тези ефекти се запазват при видовете.

Grandison et al. (2009) също изследва ролята на инсулиновата сигнализация при посредничеството на ефектите на DR и аминокиселините върху продължителността на живота при D. melanogaster. Авторите съобщават, че мухите, свръхекспресиращи доминираща отрицателна форма на инсулиновия рецептор, са удължили живота на DR. Въпреки това, значително по-голям процент удължаване на продължителността на живота се наблюдава при лечение с диети, които имат или двойна концентрация на дрожди от диетата DR или добавени обратно есенциални аминокиселини. Тези експерименти предполагат, че инсулиновият сигнален път при мухите може да упражнява въздействието си върху продължителността на живота както независимо от DR, така и по протеиново зависим начин.

Ролята на регулацията на транслацията на иРНК

След откритията, че ТОР медиира ефектите от диетичните ограничения при мухи (Kapahi et al., 2004) и дрожди (Kaeberlein et al., 2005), редица открития през последната година подчертават значението на TOR като основен играч в областта на стареенето и диетичните ограничения. Изследването на ефекторите надолу по веригата, чрез които пътят на TOR влияе върху продължителността на живота, е ключово предизвикателство в областта на стареенето.

Ролята на транслацията на иРНК в медиирането на удължаване на продължителността на живота от DR също е изследвана при дрождите. Намаляването на нивата на 60S рибозомни субединици забавя стареенето в S. cerevisiae по начин, припокриващ се с ефектите на DR (ограничение на глюкозата) и TOR (Steffen et al., 2008). Установено е, че GCN4 е транслационно регулиран както след DR, така и при намалено изобилие на субединица 60S и частично медиира удължаването на живота при тези условия (Steffen et al., 2008). Заедно тези проучвания предполагат, че диференциалното регулиране на транслацията на иРНК може да играе важна роля в медиирането на удължаването на продължителността на живота при DR. Бъдещата работа върху модели на бозайници ще помогне да се реши дали това е запазено за всички видове.

Връзка между DR и TOR при C. elegans

Автофагията е силно регулиран отговор на клетъчния глад, който води до разграждане на различни цитоплазмени компоненти, за да се поддържат необходимите хранителни нива и жизнеспособност (Cecconi & Levine, 2008). Доказано е, че инхибирането на TOR засилва автофагията при множество видове (Diaz-Troya et al., 2008). Ролята на автофагията в медиирането на удължаването на продължителността на живота чрез DR и при инхибиране на TOR беше изследвана наскоро при C. elegans (Hansen et al., 2008), използвайки мутантни храни 2, които имат дефекти на изпомпване на фаринкса и по този начин намален прием на храна (Lakowski & Hekimi, 1998). Установено е, че както DR, така и инхибирането на TOR засилват автофагията. При C. elegans повишената автофагия при DR изисква FOXA транскрипционен фактор PHA-4 (Hansen et al., 2008). Преди това беше доказано, че PHA-4 е необходим за удължаване на продължителността на живота от DR (Panowski et al., 2007) и при мутанти S6K (Sheaffer et al., 2008). Новото проучване използва RNAi, за да докаже, че автофагията е необходима и за максималното удължаване на живота, наблюдавано при мутанти на eat-2 или чрез инхибиране на TOR (Hansen et al., 2008). Заедно тези експерименти предполагат, че автофагията се засилва и е необходима, за да медиира удължаването на продължителността на живота при DR.

Ролята на консервирания път на убиквитация при ДР

Различните форми на DR удължават живота по различни механизми?

Път на TOR и удължаване на продължителността на живота при гризачи

Едно от ключовите наблюдения от изследванията на стареенето през последните две десетилетия е, че някои от генетичните пътища, които модулират продължителността на живота, го правят при множество организми, включително дрожди, червеи, мухи и гризачи. Това дава истинска надежда за възможността да се преведат констатациите от изследванията на безгръбначни животни на хората. Изследванията върху гризачи позволяват по-отблизо промените в свързаните с възрастта патологии с тези интервенции, предоставяйки модел за дисекция на генетичните пътища, които модулират заболявания, свързани с възрастта на бозайниците. Както е описано по-рано, редица проучвания на безгръбначни са показали, че гените в сигналния път на TOR могат да играят важна роля за медииране на ефектите на DR при дрожди, червеи и мухи. Въпреки че остава да се види дали пътят на TOR също медиира ефектите на DR при видове бозайници, някои скорошни доклади предполагат, че той наистина може да участва в забавянето на стареенето и свързаната с възрастта патология при бозайници.

Калорийно ограничение при хората