Резюме

ОБЕКТИВЕН Много насоки препоръчват на пациентите с диабет тип 2 да се стремят да намалят приема на сол. Точната връзка между приема на диетична сол и смъртността при пациенти с диабет тип 2 не е изследвана по-рано.

прием

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА Шестстотин тридесет и осем пациенти, посещаващи една клиника за диабет, бяха проследени в проспективно кохортно проучване. Изходната екскреция на натрий се оценява от 24-часови колекции на урина (24hUNa). Предикторите за обща смъртност и сърдечно-съдова смъртност бяха определени съответно чрез регресия на Кокс и конкурентно моделиране на риска.

РЕЗУЛТАТИ Средното изходно ниво 24hUNa е 184 ± 73 mmol/24 h, което остава непроменено през цялото проследяване (интраиндивидуален коефициент на вариация [CV] 23 ± 11%). За средна стойност от 9,9 години е имало 175 смъртни случая, 75 (43%) от които са вторични за сърдечно-съдовите събития. Смъртността от всички причини е обратно свързана с 24hUNa, след коригиране на други изходни рискови фактори (P 30 kg/m 2). Усложненията на диабета са чести при 45% от участниците, които преди това са преживели сърдечно-съдово събитие, включително 35%, които са имали миокарден инфаркт. Една трета е имала фонова ретинопатия при офталмологичен преглед (33%), 30% са имали eGFR 2, а 45% са имали повишена екскреция на албумин в урината (> 20 μg/min), включително 13% с макроалбуминурия (> 200 μg/min). Осемдесет и пет процента от пациентите са имали хипертония (дефинирана от използването на антихипертензивни средства и/или кръвно налягане> 140/90). Постигането на терапевтични цели е ниско, отразявайки третичния характер на клиниката, като две трети от пациентите имат HbA1c> 7,0%, 55% с ниво на LDL холестерол> 2,5 mM и 44% със систолично кръвно налягане> 140 mmHg.

24-часова екскреция на натрий в урината

Изходната екскреция на натрий в урината е оценена при 638 пациенти от медиана на две колекции, извършени през 2001 г. (диапазон 1–5). Средната екскреция на натрий в урината е била 184 mmol/24 h, подобно на предишните проучвания на населението в световен мащаб (11). Една трета от участниците са имали екскреция на натрий 208 mmol/24 h (най-високият tertile), като средният tertile пада между 150 и 208 mmol/24 h. Пациентите с екскреция на натрий в урината в най-високия тертил са по-млади, с по-кратка продължителност на диабета, с по-голяма вероятност да бъдат затлъстели, но с по-добра бъбречна функция и хемоглобин, в сравнение с пациентите в тертил 2 (Таблица 1). Сексът също е силен предиктор за екскрецията на натрий, в съответствие с по-високия прием на натрий, описан при мъжете в глобални проучвания на населението (11). При многовариантния анализ 24hUNa (като непрекъсната променлива) е положително корелирана с eGFR, ИТМ, мъжки пол и употребата на ACE инхибитори и е отрицателно корелирана с възрастта (модел на пълна регресия [Допълнителна таблица 1]). Наличието или отсъствието на сърдечна недостатъчност, предсърдно мъждене и употребата на диуретици или β-блокери не е свързано с 24hUNa след корекция на възрастта и пола.

Изходни характеристики на пациенти с диабет тип 2, стратифицирани според тертилите (Т) на 24-часова екскреция на натрий в урината

Променливост в екскрецията на натрий

Изходната екскреция 24hUNa е силно корелирана със средната годишна 24hUNa по време на проследяването. Над две трети от индивидите с 24hUNa в най-високия тертил на изходно ниво останаха в най-високия тертил през следващите години. По подобен начин над две трети от индивидите с 24hUNa в най-ниския тертил остават в най-ниския тертил през следващите години (данните не са показани). По-малко от 5% от индивидите са преминали от най-ниския до най-високия третичен или от най-високия до най-ниския третичен на годишна база. Като цяло интраиндивидуалната CV на средно годишните 24hUNa е била 23 ± 11% за 8 години.

Смъртност и 24-часова екскреция на натрий в урината

Жизненият статус е определен при 620 пациенти, а останалите 18 (3%) са загубени за проследяване. Средното проследяване за анализ на преживяемостта е 9,9 години (5475 пациент-години), през които са регистрирани 175 смъртни случая (28%). ССЗ е посочен като основна причина за 75 смъртни случая (43% от всички смъртни случаи), а другите основни причини за смърт включват рак (n = 36) и инфекция (n = 19). При 17 пациенти, въпреки че смъртта е проверена, не може да се установи причина за смъртта.

Смъртността от всички причини е обратно свързана с 24hUNa, така че индивидите с най-ниска 24hUNa имат най-високия кумулативен риск за смъртността (Фиг. 1). След коригиране на параметри, свързани с 24hUNa, както и други фактори, независимо свързани със смъртността от всички причини (включително възраст, пол, продължителност на диабета, предсърдно мъждене, наличие и тежест на ХБН (eGFR и log AER) за всеки 100 mmol покачване в 24hUNa смъртността от всички причини е била с 28% по-ниска (95% CI 6–45%, P = 0,02) (Таблица 2). Като цяло 24hUNa обяснява 7% от променливостта (R 2 = 0,07, 95% CI 0,02–0,14 ) при смъртност от всички причини в тази кохорта. Не са демонстрирани значителни взаимодействия между категорични променливи или между категорични и непрекъснати променливи, което предполага относителната опасност, свързана с приема на натрий, е еднаква, независимо от наличието и тежестта на хипертонията, ССЗ, ХБН и други рискови фактори. Освен това ефектът му е по-силен, отколкото при други обратими рискови фактори, включително LDL холестерол и HbA1c, и е еквивалентен на този на систолното кръвно налягане (Таблица 2). Интересното е, че нивата на кръвното налягане са обратно корелиращи свързан със смъртност от всички причини, без убедителни доказателства за нелинейни ефекти, включително асоциации на J-крива.

Кумулативен риск (Nelson-Aalen) от смъртност от всички причини, стратифициран по процентили (5-ти, 25-ти, 75-и и 95-и) от 24-часова екскреция на натрий в урината. Смъртността от всички причини е обратно свързана с 24-часовата екскреция на натрий в урината.

Независими асоциации със смъртност от всички причини и кумулативна честота на сърдечно-съдова смъртност при лица с диабет тип 2

Сърдечно-съдовата смъртност също е свързана значително с 24hUNa (Фиг. 2) след коригиране на конкурентния риск от не-сърдечно-съдова смърт и други предиктори (Таблица 2). Не се наблюдава връзка между 24hUNa и несърдечна смърт (данните не са показани). Когато се моделира като непрекъсната променлива, връзката между 24hUNa и общата смъртност и сърдечно-съдовата смъртност е линейна. Не бяха демонстрирани убедителни доказателства за нелинейни ефекти, включително J-образни асоциации, както се оценява чрез анализ на остатъчно време, фракционни полиноми и (кубични) регресионни сплайнове (7). Отново не са демонстрирани значими взаимодействия между категорични променливи или между категорични и непрекъснати променливи, което предполага, че връзката между 24hUNa и смъртността не е зависима от ИТМ, възраст, пол и вида на антихипертензивната терапия или постигнатото ниво на контрол на кръвното налягане. Освен това връзката между 24hUNa и смъртността е независима от 24-часовата екскреция на калий (данните не са показани).

Кумулативната честота (фина и сива) на сърдечно-съдова смъртност през съответно 5-ия, 25-ия, 75-ия и 95-ия персентил (A – D) на 24-часова екскреция на натрий в урината при мъже и жени (съответно плътна и пунктирана линия), коригирано за други ковариантни предиктори (Таблица 2) и отчитане на некардиоваскуларната смъртност като конкурентния риск. Останалите предиктори са определени на: eGFR = 76,6 ml/min/1,73 m 2 (медиана); предсърдно мъждене = да; съществуващи сърдечно-съдови заболявания = да; Log10 AER = 1,2 (медиана); систолично кръвно налягане = 140 mmHg (средно); продължителност на диабета = 10,4 години (медиана).

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Съветите за намаляване на хранителния прием на сол са ключов елемент от много програми за намеса в начина на живот при диабет тип 2. Въпреки това, връзката между приема на диетична сол и резултатите от смъртността не е проучвана преди това специално в контекста на диабет тип 2. В тази статия показваме, че 24hUNa е независимо свързана с всички причини и сърдечно-съдовата смъртност при пациенти с диабет тип 2, така че най-високите рискове от смъртност са наблюдавани при лица с най-нисък прием на натрий и обратно.

Въпреки че подобни данни могат да изглеждат в противоречие с установената догма, всъщност предишни наблюдателни проучвания, както сред общата популация, така и при пациенти с хипертония, не са дали последователни резултати по отношение на връзката между солта и смъртността. В някои проучвания по-високият прием на сол е свързан с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти (12–15), докато в други - включително Националните изследвания за здравни и хранителни изследвания (NHANES) I, II и III - по-ниският прием на сол е бил свързано с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти и/или смъртност (16,17). Други проучвания в общата общност не са показали каквато и да е връзка между приема на диетична сол и сърдечно-съдови събития (18–20). Въпреки че хипертонията и ССЗ са често срещани при пациенти с диабет тип 2, въпросът дали диетичният прием на сол влияе върху смъртността и заболеваемостта не е изследван специално в контекста на диабет тип 2 и всяко заключение от резултатите при други популации трябва да се разглежда с повишено внимание.

Основната сила на настоящото проучване е използването на множество 24-часови колекции урина за оценка на приема на натрий в храната. С малки изключения (13,16), по-голямата част от предишни проучвания, които са изследвали връзката между солта и смъртността, включително NHANES (17), са разчитали на припомнянето на диетата, което може да подцени приема на сол в храната с до половината (21). Всички пациенти са били обучени в събирането на урина и са имали опит в извършването на 24-часово събиране на урина в началото на проучването. Освен това при тази популация годишната интраиндивидуална CV на 24hUNa е ниска (23% за 8-годишен период). В допълнение, наблюдаваната екскреция на натрий в урината е много подобна на предишните глобални проучвания на популацията (11), потвърждавайки, че пациентите не са ограничени с натрий, което иначе може да обърка анализа по индикация.

Основните ограничения на нашите данни са, че те са специфични за контекста. Констатациите от нашето проучване конкретно детайлизират резултатите от високорисковата субпопулация на пациенти с дългогодишен диабет тип 2, посещаващи третичен център за препоръки. Независимо от това, това са точно пациентите, при които често се прилагат по-агресивни интервенции в начина на живот. Нашите пациенти са били предимно затлъстели, хипертоници, с анамнеза за лош метаболитен контрол и множество съпътстващи заболявания, включително значителна тежест на бъбречно увреждане и предшестващо ССЗ на изходно ниво. При всички пациенти сърдечните рискови фактори са лекувани агресивно. Възможно е в тази клинична обстановка нетрадиционните рискови фактори да имат по-силна връзка с резултатите или да се наблюдават парадоксални асоциации (22). Например, повечето от нашите пациенти са били хипертоници въпреки лечението и по-рано е било показано при лекувани мъже хипертоници, че ниските 24hUNa са свързани с повишен риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност (16) и че строгият контрол на кръвното налягане при пациенти с диабет е свързан с повишена смъртност от всички причини (23). В нашето проучване обаче връзката между екскрецията на натрий в урината и смъртността не зависи от наличието и тежестта на хипертонията.

Предстои да бъдат установени всички патофизиологични механизми, които могат да стоят в основата на нашата наблюдавана връзка между смъртността и приема на сол при пациенти с диабет тип 2. Разбира се, активността на RAAS (4), инсулиновата резистентност (5), нивата на катехоламин (4) и липидите (4) могат да бъдат повлияни от приема на натрий и всеки от тези потенциални медиатори може да бъде от особено значение в условията на диабет тип 2 и/или установена атеросклероза. Например, диетичното ограничение на натрий води до повишени нива на ангиотензин II и алдостерон, главно чрез повишаване на активността на ренина в плазмата. Като се има предвид приматът на RAAS в развитието и прогресирането на усложненията на диабета, както се определя от ефикасността на блокадата на RAAS, може би не е изненадващо, че активирането на RAAS чрез намаляване на приема на натрий може също да бъде свързано с неблагоприятни резултати. Същото може да се каже и за повишена симпатикова активност, инсулинова резистентност и дислипидемия, свързани с рестрикция на натрий.

В обобщение показваме, че 24hUNa, най-добрият маркер за прием на натрий в храната, е бил отрицателно свързан със смъртността от всички причини, особено в условията на диабет тип 2, след коригиране на изходните рискови фактори. Това може да отразява специалния статус на диетичната сол и пътищата, които тя регулира в диабетната патофизиология. Такива данни поставят под въпрос универсалните препоръки, че всички възрастни трябва да се стремят да намалят приема на сол (12). В крайна сметка обяснението за нашите открития трябва да бъде тествано експериментално в клинични проучвания, проведени специално при пациенти с диабет.

Благодарности

E.I.E. беше подкрепена от Национална здравна и медицинска изследователска комисия (NHMRC) следдипломна медицинска стипендия и от Фонда за медицински изследвания в Остинската болница (AHMRF) E.I.E. и S.C. бяха получатели на гранта за изследване на сърдечно-съдови липиди от Pfizer за безусловно използване на финансиране за изследователски проекти. S.C. беше подкрепен от AHMRF по време на събирането на данни. M.C.T. се подкрепя от завещанието на KHA Bootle и старшата научна стипендия на NHMRC.

Не са докладвани други потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.

E.I.E., S.C., M.C.T., R.J.M. и G.J. проектира проучването. E.I.E. пише ръкописа и проучва данни. S.C.изследва данни. M.C.T. изследва данни, извършва статистически данни и редактира ръкописа. J.L.M. извършва статистически данни и редактира ръкописа. К.С. проучени данни. R.J.M. и G.J. редактира ръкописа.

Части от това проучване бяха представени в абстрактна и плакатна форма на 70-те научни сесии на Американската диабетна асоциация, Орландо, Флорида, 25–29 юни 2010 г.

Авторите благодарят на Австралийския институт за здраве и благосъстояние за помощта при събирането на данни за този проект.