Субекти

Клинично изпитване, публикувано в Nature Communications изследва ефекта на диетата, имитираща гладуването (FMD) по време на химиотерапия при пациенти с рак на гърдата. Общите отрицателни резултати от проучването подчертават необходимостта от подобряване на бъдещия дизайн на проучването и изследване на алтернативни терапевтични комбинации, базирани на ящур.

плюс

Изпитанието „DIRECT“

В проучване, публикувано наскоро в Nature Communications, de Groot et al. съобщава резултатите от проучване фаза II „DIRECT“, при което експериментална циклична диета, имитираща гладуване (ФМД) в комбинация със стандартна предоперативна химиотерапия с антрациклин-таксан (ChT) не успява да намали свързаните с ChT нежелани събития и да подобри степента на патологичните пълни отговори (pCR) при пациенти с II-III HER2-отрицателен рак на гърдата (BC) 1. Въпреки това, някои открития от проучването, като възможността да се избегне употребата на дексаметазон по време на доксорубицин-циклофосфамид ChT и намаляването на индуцираното от ChT увреждане на ДНК на циркулиращите лимфоцити при пациенти, претърпели ящур, са от потенциален интерес. Макар да подчертават значението на публикуването на резултатите от клиничните изпитвания, дори когато те са отрицателни за тяхната основна крайна точка, констатациите от проучването DIRECT показват необходимостта от подобряване на придържането на пациентите към ящура и до подобряване на дизайна на клиничните изпитвания, за да се използват напълно терапевтичните възможности на калориите. ограничени диетични интервенции.

За съжаление, проучването е прекъснато преждевременно, тъй като предварително планиран междинен анализ показва по-ниска от очакваната честота на pCR в изследваната популация, както и лошо придържане на пациента към предложения режим 1 на ящура. В допълнение, ящурът не е осигурил очевидни клинични предимства нито по отношение на намаляване на AE (основната крайна точка на изпитването във фаза II), нито по отношение на увеличените нива на pCR (основната крайна точка на изпитването във фаза III) 1. Трябва да се отбележи, че пациентите с тройно отрицателен рак на гърдата (TNBC), които са много по-склонни да се подложат на pCR по време на предоперативна ChT 6, са значително по-представени в рамото на ящура, отколкото в контролното рамо (21,5% срещу 10,9%). Следователно, увеличение на скоростта на pCR в експерименталното рамо би могло да се очаква и независимо от ящура. Въпреки че авторите подчертават появата на по-високи нива на клинични/рентгенологични туморни реакции при пациенти, получаващи комбинация ChT-FMD, клиничното значение на това откритие е под въпрос. Всъщност, докато pCR е подходящ сурогатен биомаркер за предоперативна ефикасност на ChT и предиктор за дългосрочни клинични резултати 6, радиологичните реакции са слабо до средно свързани с pCR 7 и тяхното въздействие върху дългосрочните резултати е несигурно.

Подобряване на придържането на пациента към ящура: решаващ въпрос

Една от причините, които биха могли да обяснят отрицателните резултати от проучването DIRECT, е ниското съответствие на пациентите с експерименталния режим на ящур. Всъщност, въпреки че максималният брой разрешени цикли на ящур е 8 само според протокола

50% и 33,8% от пациентите са успели да преминат най-малко 2 и 4 цикъла на ящур, съответно. Такива ниски нива на съответствие може да са допринесли решаващо за неуспеха да се намалят индуцираните от ChT нежелани събития и да се увеличат процентите на pCR в експерименталната група.

При модели на мишки два цикъла на гладно/ящур в комбинация с ChT могат да бъдат достатъчни за забавяне на растежа на тумора в краткосрочния период 2, но е необходим по-голям брой цикли на ящур за постигане на дългосрочен туморен контрол. В случай на човешки рак, който се характеризира с по-висока биологична сложност и хетерогенност в сравнение с по-малките миши неоплазми 8, завършването на по-голям брой цикли на ящур може да бъде още по-важно, за да се наблюдава някаква клинична полза. В съответствие с концепцията, че придържането на пациента към ящура е решаваща предпоставка за неговата антитуморна активност, под-анализ на протокол от проучването DIRECT показва, че пациентите, които отговарят на изискванията, имат значително по-високи нива на патологични туморни реакции според Miller-Payne 4/5 резултата (което може да е приблизително pCR като предиктор за туморни рецидиви, ограничено до TNBC подгрупа 9), а също така съобщава за по-ниско увреждане на ДНК на лимфоцитите в периферната кръв.

Основната причина за липсата на придържане към експерименталната диета е неприязънта към специфични компоненти на ящура, който се състои от растителен, стандартизиран комплект, осигуряващ

1200 kcal на ден 1 и

200 kcal на дни 2–4 1. Алтернативните режими на ящур, включително схеми, съдържащи пресни храни, биха могли да бъдат свързани с по-добро съответствие на пациентите, като по този начин потенциално водят до по-висока антитуморна активност 10. Понастоящем в нашата институция се провеждат четири клинични изпитвания, за да се изследват безопасността, осъществимостта, метаболитната, имунологичната и антитуморната активност на циклична ФМД в комбинация със стандартни терапии при пациенти с различни видове тумори (ClinicalTrials.gov Идентификатори: NCT03340935; NCT03454282; NCT03709147; NCT04248998). Схемата за ящур, използвана в тези проучвания, която предвижда

600 kcal на ден 1 и

300 kcal на 2–5-ия ден, се състои от списък с разрешени пресни храни и напитки, които пациентите могат да изберат според своите предпочитания. Резултатите от текущи проучвания (Таблица 1) ще изяснят дали по-гъвкавите и физиологични схеми за ящур могат да гарантират по-добро съответствие на пациентите, като по този начин се превръщат в референтен режим на ящур, който ще бъде тестван в бъдещи клинични изпитвания.

Успоредно с лошото спазване на експерименталните диетични режими, друго ограничение на клиничните изпитвания, изследващи диетичните интервенции, се състои във факта, че пациентите, рандомизирани на контролната диета, могат спонтанно да намалят приема на калории, като по този начин объркват резултатите от проучването. В проучването DIRECT само 7,8% от пациентите в контролното рамо са признали, че са решили да гладуват, като по този начин е малко вероятно техните отклонения да повлияят върху резултатите от проучването. Въпреки това, поради значимостта на този въпрос, алтернативни дизайни на проучвания, включително кръстосани проучвания или рандомизирани проучвания, използващи плацебо диети с подобен външен вид на комплектите за ящур, но с съдържание на калории и макроелементи, което е в съответствие с диетичните препоръки за пациенти с рак (https: //www.wcrf.org/dietandcancer/recommendations-about) 11, трябва да се има предвид при бъдещи изпитвания.

Шап, за да се спести употребата на дексаметазон и да се засили антитуморният имунитет

Една интересна констатация от проучването DIRECT е, че пациентите, претърпели ящур, не са получавали дексаметазон като премедикация към доксорубицин-циклофосфамид (AC) ChT и въпреки това те не са имали по-висока честота на AE в сравнение с пациентите в контролната група. Тези данни индиректно предполагат, че ящурът може да предпази пациентите от някои индуцирани от ChT AE (напр. Гадене, повръщане), като по този начин прави премедикацията с дексаметазон ненужна. Тъй като дексаметазонът може да насърчи метастази на BC 12 и да доведе до потенциално вредни метаболитни и имунологични ефекти 13, избягването на приложението на дексаметазон може само по себе си да засили ChT-индуцираните противоракови ефекти в специфичен клиничен контекст. Макар и интригуваща, тази хипотеза трябва да бъде проверена в бъдещи бъдещи проучвания.

Предклинични проучвания in vivo показват, че два цикъла на гладно/ящур повишават противотуморния имунитет и насърчават интратуморната инфилтрация от CD8 + Т клетки чрез намаляване на нивата на IGF-1 в кръвта, което е съществен фактор за противораковите ефекти на ограничаването на калориите 2. Ако това се отнася и за човешкия рак, 1-2 цикъла на ящура, които са завършени от по-голямата част от пациентите в проучването DIRECT, може да са достатъчни за активиране на противотуморен имунитет. В тази перспектива е интересно наблюдаваното намаляване на увреждането на ДНК на циркулиращите лимфоцити при съвместими пациенти. Ако ящурът повиши противотуморния имунитет при пациенти с рак, подобно на мишки, носещи тумор, клиничната полза, предизвикана от ящур, може да стане очевидна в дългосрочен период, като по този начин води до намалени рецидиви на тумора и подобрени дългосрочни резултати, въпреки липсата на предимства на pCR. В тази перспектива ще бъде интересно да се анализират данните за преживяемостта без рецидиви и общата преживяемост (OS) от изследването DIRECT, когато те са зрели.

Как да подобрим противотуморната ефикасност на ящура в бъдещи проучвания?

Антитуморната активност на ящура може да бъде отслабена чрез адаптивни метаболитни механизми, позволяващи на раковите клетки да оцелеят и в условия на лишаване от глюкоза и растежен фактор. Например, раковите клетки могат да се адаптират към намаляване на извънклетъчната глюкоза на гладно/ящур чрез увеличаване на използването на митохондриалното окислително фосфорилиране (OXPHOS) като алтернативен източник на енергийни единици (ATP) и анаболни прекурсори. Едно скорошно проучване показа, че едновременното инхибиране на туморната гликолиза (чрез циклично гладуване) и OXPHOS (чрез метформин) предизвиква синергични и дълготрайни противоракови ефекти в туморни клетъчни линии и тумор-носещи мишки, които се медиират чрез мощно активиране на PP2A -GSK3β ос на супресор на тумора 14. Въз основа на тези данни наскоро започнахме фаза II, рандомизирано проучване „ЗАКУСКА“ (NCT04248998), за да тестваме противораковата активност при добавяне на циклична ящур или ящур и метформин към стандартна предоперативна ХТ при пациенти с TNBC в стадий I-III (Таблица 1 ).

Препратки

de Groot, S. et al. Диета, имитираща гладно като допълнение към неоадювантната химиотерапия за рак на гърдата в многоцентровото рандомизирано проучване фаза 2 ДИРЕКТ. Нат. Общ. 11., 3083 (2020).

Di Biase, S. et al. Диетата, имитираща гладуването, намалява HO-1 за насърчаване на Т-клетъчно-медиираната туморна цитотоксичност. Ракова клетка 30, 136–146 (2016).

Caffa, I. et al. Диетата, имитираща гладуването, и хормоналната терапия предизвикват регресия на рака на гърдата. Природата 583, 620–624 (2020).

Brandhorst, S. et al. Периодичната диета, имитираща гладуването, насърчава многосистемната регенерация, подобрената когнитивна ефективност и разхода на здравето. Cell Metab. 22., 86–99 (2015).

Raffaghello, L. et al. Зависимата от глад диференциална устойчивост на стрес защитава нормалните, но не и раковите клетки срещу химиотерапия с високи дози. Proc. Natl Акад. Sci. САЩ 105, 8215–8220 (2008).

Cortazar, P. et al. Патологичен пълен отговор и дългосрочна клинична полза при рак на гърдата: сборният анализ на CTNeoBC. Лансет 384, 164–172 (2014).

Romero, A. et al. Съотношение между отговор на неоадювантна химиотерапия и оцеляване при локално напреднали пациенти с рак на гърдата. Ан. Онкол. 24, 655–661 (2013).

Guerin, M. V., et al. Предклинични модели на миши тумор: структурна и функционална перспектива. Elife 9, https://doi.org/10.7554/eLife.50740 (2020).

Choi, М. и сътр. Оценка на патологичния отговор и дългосрочния резултат при локално напреднал рак на гърдата след неоадювантна химиотерапия: сравнение на патологичните системи за класификация. Res лечение на рак на гърдата. 160, 475–489 (2016).

Bauersfeld, S. P. et al. Ефектите от краткосрочното гладуване върху качеството на живот и толерантността към химиотерапията при пациенти с рак на гърдата и яйчниците: рандомизирано кръстосано пилотно проучване. BMC Рак 18., 476 (2018).

Черил Л. и сътр. Насоки на Американското онкологично общество за диета и физическа активност за превенция на рака ACS magazine https://doi.org/10.3322/caac.21591 (2020).

Обрадович, М. М. С. и сътр. Глюкокортикоидите насърчават метастази на рак на гърдата. Природата 567, 540–544 (2019).

Giles, A. J. et al. Индуцирана от дексаметазон имуносупресия: механизми и последици за имунотерапията. J. Имунологията. Рак 6, 51 (2018).

Elgendy, М. и сътр. Комбинацията от хипогликемия и метформин уврежда туморната метаболитна пластичност и растеж чрез модулиране на оста PP2A-GSK3beta-MCL-1. Ракова клетка 35, 798–815 e795 (2019).

Благодарности

Бихме искали да благодарим на „Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro“ (AIRC) за финансирането на нашите изследвания (IG-2017 n.20752: PI Licia Rivoltini; MFAG-2019 n. 22977: PI Claudio Vernieri).

Информация за автора

Принадлежности

Отдел по медицинска онкология и хематология, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Via Venezian 1, 20133, Милано, Италия

Клаудио Верниери, Франческа Лигорио, Ема Затарин и Филипо де Брауд

Препрограмиране на метаболизма в единица за твърди тумори. IFOM, FIRC институт по молекулярна онкология, Via Adamello 16, 20139, Милано, Италия

Единица за имунотерапия на човешки тумори, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Via Venezian 1, 20133, Милано, Италия

Отделение по онкология и хемато-онкология, Университет в Милано, 20122, Милано, Италия

Филипо де Брауд

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Вноски

C.V. и F.deB са замислили тази работа. C.V., F.L. и E.Z. пише ръкописа, с критична ревизия от Л.Р. и F.deB. Всички автори прочетоха и одобриха окончателната версия на ръкописа.

Автора за кореспонденция

Етични декларации

Конкуриращи се интереси

C.V., L.R. и F.deB. са изобретатели на режим на ящур, който се оценява в контекста на текущите клинични изпитвания при пациенти с рак.

Допълнителна информация

Бележка на издателя Springer Nature остава неутрален по отношение на юрисдикционните претенции в публикувани карти и институционални принадлежности.