Резюме

Инкретиновите хормони са пептиди, получени от червата, за които е известно, че увеличават стимулираната от глюкоза секреция на инсулин и потискат нивата на глюкагон. Миметиците на инкретин са привлекателна допълнителна терапия за диабет тип 2 поради неговата ефикасност за намаляване на хипергликемията с минимален риск от хипогликемия. За разлика от повечето налични средства за хипогликемия, които причиняват наддаване на тегло, инкретиновите миметици са свързани с умерена загуба на тегло. В този преглед фокусирахме дискусията си върху действията на глюкагоноподобния пептид 1 (GLP-1) в мозъчната регулация на енергийните разходи и приема на храна. Освен това прегледахме данните от предклинични и клинични проучвания при хора и обсъдихме действията на GLP-1, аналози на GLP-1, инхибитори на дипептидил пепидаза 4 (DPP-4) върху регулирането на телесното тегло, както и механизма, чрез който тези ефекти могат да възникнат . Гастроинтестиналните странични ефекти, общи за GLP-1 базирани терапевтични средства, като гадене, възпрепятстват широкото му разпространение. Тук обсъдихме теоретичните възможности за максимизиране на загубата на тегло и минимизиране на гаденето с терапия, базирана на инкретин.

дали

1. Въведение

маса 1

Обобщение на основните класове терапии, базирани на GLP-1 за лечение на диабет тип 2

Лекарство Начин на приложение Доза
честота Ефект върху тялото
тегло Производство
GLP-1 рецепторни агонисти
ЕкзенатидПодкожно инжектиранеДва пъти на ден↓Amylin Pharmaceuticals
ЛираглутидПодкожно инжектиранеВеднъж дневно↓Ново Нордиск
DPP-4 инхибитори
СитаглиптинУстноВеднъж дневно↔ ↑Merck & Co.
СаксаглиптинУстноВеднъж дневно↔ ↑AstraZeneca Pharmaceuticals
LP/Bristol-Myers Squibb
ВилдаглиптинУстноВеднъж дневно↔Novartis

2 Системата GLP-1

В отговор на хранене, GLP-1 се секретира в циркулацията от ентероендокринни L-клетки, разположени предимно в лигавицата на дисталния чревен тракт [6, 7]. Описан е само един GLP-1 рецептор (GLP-1r), първоначално клониран от панкреатични островчета. Рецепторът се намира и в ЦНС, сърцето и белия дроб. Като цяло се смята, че GLP-1 е мозъчно-чревен пептид, който действа като хормон и невротрансмитер, като посредничи в няколко различни процеса, свързани с метаболизма на хранителните вещества, включително метаболизма на глюкозата и регулирането на приема на храна.

3 Преглед на клиничните данни за GLP-1 и енергийната хомеостаза

3.1 Регулиране на енергийната хомеостаза

3.2 Регулиране на приема на храна

3.3 GLP-1 терапии и регулиране на приема на храна

3.3.1 Дългодействащи GLP-1r агонисти

Екзенатид

Exendin-4 е пептид от 39 аминокиселини, извлечен от отровата на чудовището Gila (Heloderma suspectum) със структурна хомология от 53% с GLP-1 на бозайници и висок афинитет към GLP-1 рецепторите [21]. Глициновият остатък в позиция 2 на пептида придава устойчивост на разграждане на DPP-4. Доказано е, че два пъти дневно подкожно инжектиране на екзенатид, синтетично производно на екзендин-4, подобрява контрола на глюкозата при съпътстваща загуба на тегло в диапазона 1,5–3 kg за 30 седмици [22–24]. 52-седмично отворено, неконтролирано удължаване на 30-седмичното лечение с екзендин-4 доведе до обща загуба на тегло от 4–5 kg [25]. В друго проучване се постига загуба на тегло от 5,3 kg след 3-годишно лечение с приложение на 10 µg два пъти дневно екзендин-4 [26, 27]. Важно е, че тази загуба на тегло се дължи на намаляването на мастната маса, тъй като едногодишното лечение с екзенатид доведе до значително намаляване на телесното тегло (6%), обиколката на талията, общата маса на тялото и багажника в багажника в допълнение към увеличения адипонектин [28]. Леки до умерени стомашно-чревни (GI) странични ефекти като гадене, повръщане или диария се съобщават във всички проучвания, но малко от пациентите са прекратили терапията по време на пробния период.

Изискването настоящите пептидни GLP-1r агонисти да се дават чрез инжектиране доведе до разработването на нови съединения с дневна или седмична ефективност. Формула за дългодействащо освобождаване (LAR) на екзенатид и албуминексендин-4 конюгати, които са частично устойчиви на DPP-4, имат благоприятни ефекти върху гликемичния контрол и телесното тегло при гризачи и хора, което ги прави привлекателни алтернативи за лечение на диабет тип 2 [29 ]. При рандомизирано контролно проучване фаза II, екзенатид LAR, прилаган при 0,8 и 2,0 mg веднъж седмично в продължение на 15 седмици, значително подобрява контрола на глюкозата в сравнение с плацебо, а при по-високата доза има сравнима загуба на тегло с предишни проучвания с използване на екзенатид с по-кратко действие. Лекото гадене е най-честото нежелано събитие.

Лираглутид

Друг дългодействащ GLP-1r агонист, наличен в момента в клиниката, е лираглутид, ацилирана мастна киселина GLP-1 молекула, която показва продължителен фармакокинетичен профил след еднократна инжекция поради нековалентното свързване с албумин [30]. Лираглутид имитира всички действия на естествения GLP-1 и ефективно понижава кръвната глюкоза при хора с диабет тип 2 [31]. Циркулиращият полуживот на лираглутид е 10–14 h в сравнение с 60–90 min с екзенатид след еднократна подкожна инжекция [32, 33].

Ефективността на лираглутид при лечението на затлъстяване е оценена в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано 20-седмично проучване, при което 564 затлъстели лица с плазмена глюкоза на гладно под 7 mmol/L и ИТМ в диапазона 30-40 kg/m 2 бяха рандомизирани, за да получат една от четирите дози лираглутид (1,2–3,0 mg дневно) или плацебо или орлистат (120 mg дневно) [40]. Лечението с лираглутид, в допълнение към диета с енергиен дефицит и програма за упражнения, доведе до дозозависима загуба на тегло, която беше значително по-голяма от тази при плацебо (всички дози) и орлистат (срещу лираглутид 2,4 и 3,0 mg). Средната загуба на тегло с лираглутид 3,0 mg е била 7,2 kg за 20 седмици. Гаденето и повръщането отново са по-чести в групата, лекувана с лираглутид, но предимно преходни и с лека или умерена интензивност.

Установено е, че намаляването на теглото с лираглутид се дължи предимно на намаляване на мастната маса, а не на чистата тъканна маса. Промените в телесния състав, свързани с терапията с лираглутид, бяха оценени чрез използване на двуенергийна рентгенова абсорбциометрия и компютърна томография в опити LEAD-2 и LEAD-3 [41]. Както висцералната, така и подкожната мастна тъкан са значително намалени само чрез лечение с лираглутид (LEAD-3) или в комбинация с метформин (LEAD-2). В допълнение, лираглутид 1,8 mg увеличава съотношението на затихване на черния дроб и далака, вероятно показващо намалена чернодробна стеатоза. Абсолютната обща чиста телесна тъканна маса също беше намалена във всички рамена за лечение с лираглутид по зависим от дозата начин. Тези намаления обаче не се различават значително от контролната група на плацебо. Заедно с констатациите от проучването за лечение на екзенатид, обсъдено по-рано [28], аналозите на GLP-1 предизвикват загуба на тегло и намаляване на мастната маса. В допълнение, намаляването на телесното тегло поради лечение с лираглутид също е свързано с намаляване на чистата маса, както често се наблюдава при пациенти, подложени на интервенция за отслабване.

3.3.2 Увеличаване на циркулиращия ендогенен GLP-1

3.4 Обобщение на клиничните находки

Въпреки че имаме още много да научим по отношение на физиологичната роля на GLP-1 в регулирането на телесното тегло при хората, ясно е, че дългодействащите агонисти на GLP-1r са ефективни при понижаване на телесното тегло чрез намаляване на приема на храна спрямо увеличаване на енергийните разходи . Механизмът за това остава неизвестен. Данните от проучването LEAD-3 [34] предполагат, че по-голямата честота на гадене е свързана с по-голяма загуба на тегло. Това ни води до въпроса дали гаденето е причината за загубата на тегло. Сега ще се обърнем към преглед на основната научна литература за ролята на GLP-1 в регулирането на телесното тегло и ще проучим допълнително потенциалната роля на гаденето, предизвикано от GLP-1, при намаляването на приема на храна.

3.5 Механизми за индуцирана от GLP-1 загуба на тегло

GLP-1 също се произвежда в отделна популация от неврони, открити в ядрото на самотния тракт (NTS) [6, 51, 52]. Тези GLP-1 неврони в NTS имат богата аксонална инервация на хипоталамуса [52, 53]. Третото камерно (i3vt) приложение на GLP-1, повишава имунореактивността на c-fos, маркер за невронално активиране, в различни области на мозъка, известни с регулирането на енергийния баланс, включително паравентрикуларното (PVN) и дъгообразното (ARC) ядро ​​на хипоталамуса [ 54]. Допълнителна подкрепа за ролята на GLP-1 в енергийната хомеостаза е, че невроналната експресия на препроглюкагон в задния мозък намалява с гладуване при мишки [55].

3.5.1 Механизми за предизвикани от GLP-1 промени в енергийните разходи

3.5.2 Механизми за индуцирана от GLP-1 анорексия

Докато GLP-1 може да има само минимални ефекти върху енергийните разходи, поне при затлъстяване, ясно е, че CNS GLP-1 влияе на другата страна на уравнението на енергийния баланс, като намалява приема на храна [59–63]. Аноректичното действие на GLP-1 е краткотрайно, като намалява приема на храна обикновено само през първите няколко часа от началото на тъмния цикъл (когато плъховете обикновено ядат най-много) [59–63]. За разлика от ефектите върху разхода на енергия, централното приложение на GLP-1 работи еднакво добре за намаляване на приема на храна при слаби и затлъстели животни [60].

GLP-1, прилаган директно в страничните [64], 3-та и 4-та вентрикули [59, 64], паравентрикуларното ядро ​​и задния мозък [65] намалява приема на храна. Интересното е, че GLP-1, приложен директно в дъгообразното ядро ​​(ARC) на хипоталамуса, ключови ядра, регулиращи енергийния баланс, има слаб ефект върху приема на храна [66].

Регионалните ефекти на GLP-1 за намаляване на приема на храна предполагат, че GLP-1 действа върху различни невронални популации, за да активира аноректичните вериги. GLP-1r е колокализиран с POMC (аноректични неврони), но не и NPY (орексигенни неврони) неврони в ARC [66]. Ролята на тези клетки да медиират хранителните ефекти на GLP-1 не е пряка, тъй като приложението на пептид към този мозъчен регион не променя приема на храна. Въпреки че има данни, които предполагат, че NPY [67–69] може да блокира аноректичното действие на GLP-1, нито AgRP [70], нито приложението на SHU9119, антагонист на меланокортинов рецептор, в доза, блокираща аноректичните ефекти на лептина [71], блокирани аноректичните ефекти на GLP-1. Остава обаче възможно тези неврони да играят роля в други ефекти върху GLP-1 върху ЦНС.

Последните данни предполагат връзка между лептин и GLP-1 при намаляване на приема на храна. Когато подпраговите дози на GLP-1 и лептин се дават заедно, те силно инхибират приема на храна, което предполага адитивен ефект на двете лекарства [72]. Интересното е, че продължителното гладуване притъпява анорексичните ефекти както на GLP-1, така и на екзендин-4 (дългодействащ агонист на GLP-1), ефект, който е преодолян със съпътстваща инфузия на лептин. В допълнение, постенето регулира експресията на заден мозък на препроглюкагон и това се предотвратява с инфузия на лептин по време на бързо [73]. Дали тези ефекти на лептина са директни или индиректни остава неясно, но предполагат, че тези пептиди взаимодействат, за да регулират ситостта.

3.5.3 Взаимодействието между периферната и централната glp-1 системи за регулиране на телесното тегло

3.5.4 Ролята на гаденето при индуцирана от GLP-1 загуба на тегло

Гаденето е един от най-ограничаващите фактори за насочване на GLP-1 като терапия за затлъстяване (и настоящата му употреба като терапия за диабет тип 2). Данните от проучването LEAD 3 [34] показват връзка между повишено гадене и повишена загуба на тегло при пациенти с диабет тип 2. Това би довело до предположение, че гаденето може да бъде механизъм за индуцирана от GLP-1 загуба на тегло.

Друга възможност е екзендин-4, терапевтично мощен агонист на GLP-1r, да има различна сила, продължителност на действие и променено свързване с GLP-1r в сравнение с GLP-1 [86]. Макар фактът, че екзендин-4 може да е по-мощен и да има по-голяма продължителност на действие, може да не е изненадващ, но идеята, че има разлики в способността на всеки агонист да се свързва с GLP-1r, е нова. Интересното е, че изглежда, че този ефект е специфичен за сигнализирането на CNS GLP-1r като централно, но не и периферните ефекти на екзендин-4 са резистентност към антагонизма на GLP-1r. Важното е, че може да има и по-голям капацитет за генериране на висцерално заболяване с екзендин-4 срещу GLP-1.

Подобно на клиничните данни, основният неблагоприятен ефект от прилагането на GLP-1 върху гризачи е предизвикването на висцерално заболяване. Важното е, че са идентифицирани регионите на ЦНС, отговорни за тези ефекти. По-конкретно, GLP-1 действа върху невроните в централното ядро ​​на амигдалата, за да предизвика условна неприязън към вкуса, силен индикатор за висцерално заболяване [16]. Освен това, прилагането на GLP-1r антагонист блокира висцералното заболяване, индуцирано от литиев хлорид при плъхове и мишки [87]. Важно е да се отбележи, че когато се прилага директно в PVN и 4-та камера (която вероятно удря невроните на задния мозък), GLP-1 намалява приема на храна, без да причинява висцерални заболявания. Фактът, че можем да разграничим тези ефекти в животински модели, води до правдоподобността на разработването на терапевтични стратегии, които биха разграничили аноректичните ефекти от ефектите на GLP-1, причиняващи заболявания. Това има значително клинично значение, тъй като при хора, лекувани с GLP-1r агонисти за диабет, най-често съобщаваният страничен ефект и основният фактор, ограничаващ поносимостта, е гаденето [5].

4 Резюме и заключения

Инфузията на GLP-1 и както краткотрайните, така и дългодействащите агонисти на GLP-1r при хора са свързани със загуба на тегло поради намален прием на храна, а не промени в енергийните разходи, ефект, който вероятно се медиира от действието на GLP-1 в хипоталамуса и задния мозък. Обратно, DPP-4 инхибиторите, които умерено повишават активното циркулиращо ниво на GLP-1, са неутрални спрямо теглото. Основен неблагоприятен ефект от тези аналогови терапии с GLP-1 е гаденето, ефект, който не се наблюдава при инхибиторите на DPP-4. Тази разлика може да се дължи на разликите в рецепторната сила на дългодействащите аналози на GLP-1 спрямо ендогенния пептид. Независимо от това, GLP-1 изглежда действа в много специфични региони на ЦНС, за да причини висцерални заболявания при гризачи, които може да са отделни от регионите, медииращи ефекта му върху приема на храна. Способността да се дисоциират тези ефекти води до възможността да се разработят терапии, насочени към намаляване на приема на храна без гадене.

Тази уникална функция на миметиците GLP-1 и GLP-1 за намаляване на телесното тегло ги прави привлекателни терапевтични алтернативи на ограничения брой лекарства за отслабване, предлагани на пазара, и подобряващите теглото хипогликемични средства за лечение на затлъстяване и диабет тип 2, съответно. Често срещаният страничен ефект на GLP-1 като гадене обаче го прави по-малко желателен. Неотдавнашен доклад за употребата на глюкагон и GLP-1 ко-агонист показа мощен и траен ефект върху предизвикването на засищане и липолиза при индуцирани от диета затлъстели мишки [88]. Комбинираното лечение с агенти, които имат синергични ефекти върху приема на храна, може да подобри потентността, но все пак да елиминира нежеланите странични ефекти, свързани с терапия с един агент. Агентите, които конкретно са насочени към мозъчните области, които са отговорни за действието на GLP-1 върху приема на храна, но не и гадене, като паравентрикуларното ядро ​​и 4-та камера, могат да станат привлекателни възможности. Като цяло е необходимо по-добро разбиране на ефектите на ситост на GLP-1 и това ще има незабавно въздействие върху клиничната практика.