Карина К. У. Чан, Ърнест Х. Й. Нг, Морийн М.Й. Чан, Ой Шан Танг, Естела Й.Л. Lau, William S.B. Yeung, Pak-chung Ho, Бионаличност на hCG след интрамускулно или подкожно инжектиране при жени със затлъстяване и без затлъстяване, Човешка репродукция, том 18, брой 11, ноември 2003 г., страници 2294–2297, https://doi.org/10.1093/ humrep/deg446

след

Резюме

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ: Затлъстелите жени се нуждаят от по-високи дози гонадотропин за стимулация на яйчниците и за предизвикване на овулация. Бионаличността на лекарството се влияе от начина му на приложение. Тук бионаличността на hCG е сравнена след интрамускулно (i.m.) или подкожно (s.c.) инжектиране при жени със затлъстяване и без затлъстяване. МЕТОДИ: Двадесет и четири китайки, 12 с индекс на телесна маса (ИТМ) ≥28 kg/m 2 и 12 с BMI от 20–25 kg/m 2 бяха наети като групи със затлъстяване и затлъстяване. Еднократно инжектиране на hCG се прилага интрамускулно веднъж и подкожно втори път, разделено от 4 седмици. Взети са кръвни проби на интервали за фармакокинетично изследване на hCG. РЕЗУЛТАТИ: Изследването на кривата hCG плазмена концентрация-време показва, че площта под кривата (AUC) и максималната концентрация (Cmax) на hCG са значително по-високи след i.m. инжекция, отколкото след s.c. инжектиране както при затлъстелите, така и при не-затлъстелите групи. Стойностите на AUC и Cmax обаче при затлъстелите жени са били значително по-ниски, отколкото при не-затлъстелите жени, независимо дали i.m. или s.c. използвано е дозиране. ЗАКЛЮЧЕНИЯ: Интрамускулното дозиране на hCG осигурява по-добра бионаличност от s.c. дозиране, но бионаличността е значително по-малка при жени със затлъстяване, отколкото при жени, които не са със затлъстяване.

Въведение

Човешкият хорион гонадотропин се използва за индуциране на окончателно съзряване на яйцеклетките и за осигуряване на подкрепа на лутеалната фаза по време на IVF лечение. hCG обикновено се дава по интрамускулен (i.m.) път, но е описано и подкожно (s.c.) приложение. Въпреки че фармакокинетиката след двата начина е сравнена (Saal et al., 1991; Wikland et al., 1995; Weissman et al., 1996; Mannaerts et al., 1998; Elkind-Hirsch et al., 2001; Sills et al. ., 2001; Stelling et al., 2003), получените резултати са противоречиви. Докато вариации в бионаличността на hCG след s.c. инжектирането може да се обясни с разлики в усвояването на лекарството в различни тъканни слоеве, липсата на каквато и да е разлика между i.m. и s.c. инжектирането може да бъде резултат от инжектирането на лекарството в подкожния мастен слой, а не в предвидения мускулен слой. Неуспехът на всички тези изследователи да потвърдят мястото на отлагане на наркотици оставя този спор неразрешен.

Фармакокинетичното поведение на hCG може също да бъде повлияно от затлъстяването. Като цяло, по-големият обем на разпределение води до по-ниска серумна концентрация (Dobbs et al., 1994). При стандартна IVF програма серумните нива на hCG на 12 часа след инжектирането са значително по-ниски при жени със затлъстяване, независимо от начина на приложение (Elkind-Hirsch et al., 2001). Не се съобщава обаче за пряко сравнение на бионаличността на hCG при жени със затлъстяване и без затлъстяване. Целта на настоящото проучване беше да се направи такова като сравнение след i.m. или s.c. инжектиране на hCG.

Материали и методи

Пациенти

Изследването е проведено съгласно Декларацията от Хелзинки и одобрено от Институционалния съвет за преглед на болницата. Всички пациенти са дали своето писмено съгласие за присъединяване към проучването. Жени от китайска етническа принадлежност с индекс на телесна маса (ИТМ) ≥28 kg/m 2, които са в очакване на IVF лечение, са били наети като група със затлъстяване (n = 12), докато тези с ИТМ 20-25 kg/m 2 са били наети като не ‐Обебена група (n = 12). Тази граница за затлъстяване е приета от препоръката на Световната здравна организация (СЗО) азиатците да се считат за затлъстели, когато ИТМ е ≥25 kg/m 2 (Световната здравна организация, 2000). Бяха изключени жени с противопоказание за използване на hCG и/или основни медицински състояния, включително неконтролирана хипертония, неконтролиран диабет или исхемична болест на сърцето.

Уча дизайн

Изследването е проведено в ранната фоликуларна фаза до 7-ия ден от началото на спонтанна или индуцирана от прогестаген менструация. Взета е кръвна проба 5 минути преди приложението на hCG, за да се гарантира, че не е налице ендогенен hCG. Един i.m. инжекция от 10 000 IU hCG (Pregnyl®; N.V. Organon, Холандия) е направена под ултразвуково ръководство, за да се гарантира, че иглата е поставена правилно в мускулния слой на делтоидния мускул. Кръв се взема на интервали (12, 24, 36, 48, 72, 96 и 120 часа) за определяне на концентрацията на hCG чрез имуноанализ, използвайки директна хемилуминометрична технология (Bayer, Ню Йорк, САЩ). Тези интервали за вземане на проби се основават на проучване, проведено върху фармакокинетиката на hCG при нормални пациенти (Mannaerts et al., 1998). Средното (± SD) време за достигане на максимална серумна концентрация (tmax) след i.m. инжектирането на 10 000 IU hCG се отчита като 20,78 ± 9,68 часа, а полуживотът (t½) е 33,55 ± 4,14 часа. Максималната концентрация (Cmax) и площта под кривата на плазмена концентрация-време (AUC) от нула до безкрайност след i.m. администрация бяха определени.

На 4 седмици след първоначалното (i.m.) приложение на hCG, едни и същи пациенти са получили s.c. инжектиране на 10 000 IU hCG. Използва се 4-седмичният интервал, за да се позволи изчистване на hCG след i.m. дозиране, а също и да позволи приложение на лекарството по време на ранната фоликуларна фаза на цикъла. Инжекциите се извършват с помощта на инжекционна писалка и инсулинова игла, за да се гарантира, че лекарството се отлага в подкожния слой на перибилибилната област. Кръвта се взема на същите интервали, както след i.m. инжекция. Cmax и AUC на hCG след s.c. администрация бяха определени. Всички hCG, използвани в настоящото проучване, са от една и съща партида, за да се избегне вариабилност на лекарството между отделните партиди.

Статистически анализ

Въз основа на резултатите от предишно проучване (Mannaerts et al., 1998), средната AUC след i.m. приложението на hCG (10 000 IU) е 28130 ± 5870 IU · h/l. За да се открие 20% намаление на AUC след s.c. инжекция, девет пациенти във всяка група трябва да осигурят мощност от 80% и P-стойност от 0,05. За да се осигури процент на отпадане от 20%, бяха наети 12 пациенти за всяка група; такъв размер на пробата също така позволява откриване на 27% разлика в AUC на hCG между групите със затлъстяване и не-затлъстяване, със същата мощност.

Разпределенията на променливите бяха дадени като среден и интерквартилен диапазон. Cmax и AUC на hCG между двата различни начина на приложение във всяка група се сравняват чрез теста на Wilcoxon Signed Rank. Подобни сравнения между затлъстелите и не-затлъстелите групи бяха направени с U-теста на Mann-Whitney. P-стойност I). Тези антропометрични параметри остават сходни между двата цикъла за всеки индивид (P> 0,05, данните не са показани).

AUC и Cmax на hCG в групата със затлъстяване са значително по-ниски от тези на групата, които не са със затлъстяване, независимо дали hCG се дава или от i.m. или s.c. маршрут (Таблица I; Фигура 1). AUC и Cmax на hCG са значително по-високи след i.m. инжекция, отколкото след s.c. инжекция както в затлъстелите, така и в не-затлъстелите групи (P 1).

Дискусия

Обикновено, hCG инжекциите се прилагат интрамускулно и са насочени към седалището или делтоидните мускули. Въпреки това, при пациенти със затлъстяване иглата може да не е достатъчно дълга, за да достигне мускулния слой, особено когато подкожната мастна тъкан е дебела и следователно предвидената i.m. инжекцията става s.c. инжекция. В клинично отношение такава грешка няма да има клинични последици, ако абсорбцията на лекарството по тези два начина на приложение е сравнима. Всъщност s.c.c. приложението на hCG е било използвано както в Европа (Wikland et al., 1995), така и в Северна Америка (Elkind-Hirsch et al., 2001; Sills et al., 2001; Stelling et al., 2003) по време на индукция на овулация и IVF лечение . S.c.c. маршрут има определени предимства пред i.m. път, главно тъй като пациентът или съпругът й могат да бъдат инструктирани сами да си правят инжекциите. Това е особено важно, когато администрирането на hCG, което обикновено е определено по време, трябва да се дава късно през нощта и медицинският персонал трябва да е на разположение извън нормалното работно време, за да администрира i.m. инжекция. Ясно е, че би било по-удобно за пациента, ако лекарството може да се прилага самостоятелно.

В заключение, по-високата бионаличност на hCG след i.m. инжекция, отколкото след s.c. беше демонстрирано инжектиране и се наблюдава значително по-ниска бионаличност на hCG при жени със затлъстяване, независимо от начина на приложение на hCG. Тези открития подкрепят съвета, че затлъстелите жени трябва да намалят телесното си тегло, преди да се захванат с лечение на субфертилитет, тъй като лошата бионаличност на гонадотропините е един от многото проблеми, с които тези жени могат да се сблъскат.

Фигура 1. Фармакокинетика на hCG след единична доза от 10 000 IU hCG след интрамускулни и подкожни инжекции при жени със затлъстяване и без затлъстяване.